Pergunta:

• O asundexian, inibidor do Fator XIa, reduz a recorrência de AVC isquêmico em pacientes com AVC não-cardioembólico recente ou AIT de alto risco, sem aumentar o risco de sangramento maior?

Background:

• Tentativas anteriores de associar terapia antitrombótica mais potente à antiagregação padrão para prevenção secundária de AVC não-cardioembólico esbarraram sistematicamente no aumento do risco de sangramento. O Fator XIa participa da amplificação da coagulação patológica (trombose), mas tem papel secundário na hemostasia fisiológica (interrupção de sangramento) — tornando seus inibidores candidatos a anticoagulação com menor risco hemorrágico. O OCEANIC-STROKE testou o asundexian, em cima da antiagregação padrão, nessa população.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3 (OCEANIC-STROKE), dirigido por número de eventos

• Multicêntrico e internacional: 702 centros em 37 países (incluindo o Brasil)

• Duplo-cego, controlado por placebo

• Recrutamento: janeiro/2023 a fevereiro/2025

• Patrocinado pela indústria (Bayer)

População:

• Pacientes com AVC isquêmico não-cardioembólico recente ou AIT de alto risco

Critérios de Inclusão:

• AVC isquêmico agudo não-cardioembólico (NIHSS ≤15, com sinais persistentes ≥24h ou infarto cerebral agudo em imagem) OU AIT de alto risco (resolução de sintomas em <24h, escore ABCD2 ≥6, sem AVC agudo em imagem)

• Randomização dentro de 72 horas do início dos sintomas (se trombolise ou trombectomia prévia, só após >24h do procedimento, com imagem excluindo hemorragia)

• Evidência de aterosclerose cerebrovascular, história de doença aterosclerótica (coronariana, periférica, carotídea) ou infarto agudo não-lacunar em imagem

Critérios de Exclusão:

• Fibrilação atrial, válvula mecânica ou outra fonte cardioembólica conhecida

• Qualquer indicação concomitante de anticoagulação

• Sangramento ativo não trivial; AVC prévio há <1 semana; dependência funcional prévia relevante (mRS ≥4)

Intervenção:

• Asundexian 50 mg, via oral, 1x/dia, adicionado à terapia antiplaquetária padrão (simples ou dupla, a critério do investigador — cerca de dois terços dos pacientes em dupla antiagregação)

• Acompanhamento mediano de 567 dias (~19 meses)

Controle:

• Placebo, sobre a mesma terapia antiplaquetária de base

Desfechos:

• Primário de eficácia: tempo até o primeiro AVC isquêmico recorrente

• Primário de segurança: sangramento maior pelo critério ISTH

Características dos Pacientes:

Masculino
Feminino

• N total: 12.327 (6.162 asundexian / 6.165 placebo)

• Idade média: 68 anos

• Evento índice: AVC em 95%, AIT de alto risco em 5%

• Subtipo: aterosclerose de grandes artérias 43%, oclusão de pequenos vasos 22%, causa indeterminada 31%

• NIHSS mediano: 2 (maioria com déficit leve)

• Trombolise IV prévia em 20%; terapia endovascular em 4%

Resultados:

• Eficácia (AVC isquêmico recorrente): incidência cumulativa de 6,2% com asundexian vs. 8,4% com placebo (taxa de 4,4 vs. 6,0 por 100 pessoas-ano). HR 0,74 (IC95% 0,65–0,84; p<0,001) — redução de risco relativo de aproximadamente 26%.

• Segurança (sangramento maior ISTH): incidência cumulativa de 1,9% com asundexian vs. 1,7% com placebo (taxa de 1,6 vs. 1,5 por 100 pessoas-ano). HR 1,10 (IC95% 0,85–1,44) — sem aumento estatisticamente significativo, embora o ponto estimado seja numericamente um pouco maior no braço ativo (o intervalo de confiança cruza 1).

• Desfechos secundários: morte cardiovascular/IAM/AVC (composto) 6,6 vs. 9,0/100 pessoas-ano, HR 0,83 (IC95% 0,74–0,92; p<0,001). Morte por AVC ou AVC incapacitante: 1,4 vs. 2,1/100 pessoas-ano, HR 0,69 (IC95% 0,55–0,87) — redução de ~30% em AVC fatal/incapacitante. Mortalidade por qualquer causa: sem diferença (HR 0,98; IC95% 0,83–1,17).

• Hemorragia intracraniana sintomática: 0,6 vs. 0,5/100 pessoas-ano (HR 1,15; IC95% 0,74–1,80) — sem diferença significativa.

• Evento adverso sério: 19,2% (asundexian) vs. 19,5% (placebo) — perfil geral semelhante entre os grupos.

Conclusões:

• O asundexian, adicionado à terapia antiplaquetária padrão, reduziu a recorrência de AVC isquêmico em pacientes com AVC não-cardioembólico recente ou AIT de alto risco, sem aumento estatisticamente significativo de sangramento maior — um resultado que contrasta com tentativas anteriores de intensificar a antitrombose nessa população.

Pontos Fortes:

• Amostra muito grande (N=12.327), desenho event-driven multinacional (37 países, incluindo o Brasil)

• Desfechos primários de eficácia e segurança pré-especificados, com intervalos de confiança estreitos e p<0,001 no desfecho primário

• Coerência entre o desfecho primário e desfechos secundários relacionados (composto CV, AVC incapacitante/fatal)

• Seguimento mediano de ~19 meses, relativamente longo para esse desfecho vascular agudo

Pontos Fracos:

• Poucos pacientes com AVC mais grave (NIHSS ≥8) ou AIT de alto risco — resultado pode não generalizar totalmente para apresentações mais graves

• Sub-representação de pacientes negros na amostra

• Ponto estimado de sangramento maior numericamente mais alto no braço ativo (ainda que não significativo) — a leitura correta é "sem aumento significativo", não "sem nenhum risco adicional"

• Necessário seguimento mais longo para confirmar durabilidade do benefício e segurança de sangramento a longo prazo

Contexto Regulatório:

• O asundexian ainda não foi aprovado por nenhuma agência regulatória (FDA, EMA ou ANVISA). A Bayer declarou que vai "engajar com autoridades regulatórias" para submissão em futuro próximo, sem data confirmada.

• Não confundir com o OCEANIC-AF, outro trial do próprio asundexian (fibrilação atrial, comparador ativo = apixabana), interrompido precocemente em 2023 por inferioridade de eficácia — um resultado negativo, de população e desenho diferentes do OCEANIC-STROKE.

• O concorrente de classe milvexian (Bristol Myers Squibb/Janssen) segue em estudo equivalente para AVC (LIBREXIA-STROKE), ainda sem resultado — seu programa para síndrome coronariana aguda (LIBREXIA-ACS) já foi encerrado por falta de eficácia.

Referência:

• Sharma M, Shoamanesh A, et al. Asundexian for Secondary Stroke Prevention (OCEANIC-STROKE). N Engl J Med. 2026 Apr 15. DOI: 10.1056/NEJMoa2513880.