Pergunta:

• A orforglipiprona, primeiro agonista oral de GLP-1 de molécula pequena (não peptídico), é eficaz e segura para perda de peso em adultos com obesidade, sem diabetes, comparada ao placebo?

Background:

• Todos os agonistas de GLP-1 aprovados para obesidade até aqui (semaglutida, tirzepatida, liraglutida) são peptídeos injetáveis, com custo de produção elevado e barreira de adesão ligada à aplicação subcutânea. A orforglipiprona é uma molécula pequena, não peptídica, administrada por via oral, o que simplifica fabricação, armazenamento (sem necessidade de refrigeração) e elimina a via injetável. Tentativas anteriores de GLP-1 orais não peptídicos de outros laboratórios (lotiglipron da Pfizer, danuglipron) tiveram o desenvolvimento descontinuado por sinais de hepatotoxicidade. O ATTAIN-1 é o primeiro ensaio de fase 3 a testar a eficácia e segurança da orforglipiprona em obesidade, em pacientes sem diabetes.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3 (ATTAIN-1)

• Multicêntrico: 137 centros em 9 países, 4 continentes

• Duplo-cego, controlado por placebo

• Randomização 3:3:3:4 (orforglipiprona 6 mg : 12 mg : 36 mg : placebo), estratificada por país, sexo e presença de pré-diabetes

• Amostra calculada para 3.042 participantes (90% de poder); randomizados de fato 3.127

• Duração: 72 semanas de tratamento

• Patrocinado pela indústria (Eli Lilly and Company)

População:

• Adultos com obesidade ou sobrepeso com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, sem diagnóstico de diabetes mellitus

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• IMC ≥ 30 kg/m² OU IMC entre 27 e <30 kg/m² com pelo menos uma comorbidade (hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular ou apneia obstrutiva do sono)

• Pelo menos uma tentativa dietética prévia relatada pelo próprio paciente para perda de peso

Critérios de Exclusão:

• Diagnóstico de diabetes mellitus

• Variação de peso corporal (ganho ou perda) superior a 5 kg nos 90 dias antes da triagem

• Histórico pessoal/familiar de carcinoma medular de tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (contraindicação de classe)

Intervenção:

• Orforglipiprona oral, 1x/dia, com titulação lenta por 20 semanas, por 72 semanas

• Esquema de escalonamento do estudo: dose inicial de 1 mg → 6 mg na semana 8 → 12 mg na semana 12 → 36 mg na semana 20 (três doses-alvo testadas: 6 mg, 12 mg e 36 mg)

• Atenção: a formulação do comprimido comercial aprovado (Foundayo) usa uma nomenclatura de miligramagem diferente da cápsula testada no estudo — 6 mg do estudo ≈ 5,5 mg comercial; 12 mg ≈ 9 mg; 36 mg ≈ 17,2 mg. O esquema de titulação da bula aprovada pelo FDA é: 0,8 mg → (após ≥30 dias) 2,5 mg → (após ≥30 dias) 5,5 mg → aumento adicional conforme resposta/tolerabilidade para 9 mg, 14,5 mg ou 17,2 mg (dose máxima), sempre com intervalo mínimo de 30 dias entre aumentos

Controle:

• Placebo oral, mesmo esquema de administração

• Todos os participantes (incluindo placebo) receberam aconselhamento individualizado de estilo de vida (dieta com déficit calórico de 500 kcal/dia e atividade física)

Desfechos:

• Primário: variação percentual do peso corporal da linha de base até a semana 72

• Secundários: proporção com redução de peso ≥5%, ≥10%, ≥15% e ≥20%; variação da circunferência da cintura; pressão arterial sistólica; colesterol não-HDL; triglicerídeos; composição corporal por DEXA (subgrupo, n=171)

Características dos Pacientes:

Feminino
Masculino

• Orforglipiprona 6 mg (N=723) x 12 mg (N=725) x 36 mg (N=730) x Placebo (N=949)

• Idade média (anos): 45,1 ± 12,1 (similar entre braços)

• Peso corporal médio: 103,2 kg (102,2–103,9 kg entre braços)

• IMC médio: 37,0 kg/m² (36,7–37,1 kg/m² entre braços)

• Pré-diabetes na linha de base: 46,0%

• Raça/etnia: branca 56,5%, asiática 28,6%, negra 8,6%, hispânicos/latinos 37,6%

Resultados:

• Todas as três doses de orforglipiprona reduziram significativamente o peso corporal em relação ao placebo (p<0,001 em todas as comparações).

• Variação percentual do peso em 72 semanas: -7,5% (IC95% -8,2 a -6,8) com 6 mg; -8,4% (IC95% -9,1 a -7,7) com 12 mg; -11,2% (IC95% -12,0 a -10,4) com 36 mg; -2,1% (IC95% -2,8 a -1,4) com placebo.

• Diferença absoluta vs. placebo: -5,5 pontos percentuais (6 mg), -6,3 p.p. (12 mg) e -9,1 p.p. (36 mg).

• Redução de peso ≥10%: 33,3% (6 mg), 40,0% (12 mg) e 54,6% (36 mg) dos pacientes, vs. 12,9% no placebo.

• Redução de peso ≥15%: 15,1% (6 mg), 20,3% (12 mg) e 36,0% (36 mg), vs. 5,9% no placebo.

• Desfechos cardiometabólicos (grupo orforgliprona combinado vs. placebo): pressão arterial sistólica -5,7 mmHg vs. -1,4 mmHg (diferença -4,2 mmHg); triglicerídeos -14,8% vs. -3,8%; colesterol não-HDL -6,7% vs. -1,9%.

• Composição corporal (subgrupo DEXA, n=171): 73,1% da perda de peso veio de massa gorda e 26,9% de massa magra; redução de gordura visceral de 19,0% no grupo orforgliprona combinado.

• Eventos adversos gastrointestinais (náusea, constipação, diarreia, vômito, dispepsia) foram os mais comuns, predominantemente leves a moderados e concentrados na fase de escalonamento de dose. Descontinuação por EA gastrointestinal: 3,5% (6 mg), 5,2% (12 mg), 7,0% (36 mg) vs. 0,4% no placebo.

• Pancreatite confirmada por adjudicação: 5 casos, todos nos grupos orforgliprona (0 no placebo), a maioria leve e sem complicações.

• Nenhum sinal de lesão hepática induzida por fármaco e nenhum evento cardiovascular maior (MACE) em excesso vs. placebo foram observados.

Conclusões:

• Em adultos com obesidade sem diabetes, 72 semanas de tratamento com orforglipiprona levaram a reduções de peso estatística e clinicamente significativas em relação ao placebo, com perfil de eventos adversos consistente com o de outros agonistas de receptor de GLP-1.

Pontos Fortes:

• Amostra grande (N=3.127) e geograficamente diversa (9 países, 4 continentes)

• Mais de 35% de participantes do sexo masculino — incomum em trials de obesidade, historicamente dominados por mulheres

• Avaliação cuidadosa de segurança hepática, dado o histórico de descontinuação de outros GLP-1 orais não peptídicos por esse motivo

• Três doses-alvo testadas, permitindo curva dose-resposta clara

Pontos Fracos:

• Ausência de braço comparador ativo (não houve comparação direta com semaglutida ou tirzepatida)

• Pontos de corte de IMC desenvolvidos em populações predominantemente brancas, podendo excluir pacientes com risco relacionado à adiposidade em IMC mais baixo

• Não desenhado nem dimensionado para desfechos cardiovasculares duros — os próprios autores apontam a necessidade de estudos de desfecho dedicados

• Alta taxa de descontinuação por qualquer motivo ao longo de 72 semanas (25% orforgliprona, quase 30% placebo)

Contexto Regulatório:

• A orforglipiprona foi aprovada pelo FDA em 1º de abril de 2026 sob o nome comercial Foundayo, em apenas 50 dias após aceitação do pedido — a aprovação mais rápida de uma nova entidade molecular desde 2002.

• O registro já foi submetido à ANVISA, mas sem data de decisão confirmada. A própria Eli Lilly estima chegada ao mercado brasileiro na segunda metade de 2027, a depender do ritmo da análise regulatória.

Referência:

• Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, et al; for the ATTAIN-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025;393(18):1796-1806. DOI: 10.1056/NEJMoa2511774.