Pergunta:

• Em pacientes com amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia (ATTR-CM), o tratamento com vutrisiran reduz mortalidade e eventos cardiovasculares recorrentes em comparação com o placebo?

Background:

• A cardiomiopatia por amiloidose transtirretina (CM-ATTR) é uma doença grave, progressiva e fatal, associada a elevada morbidade e mortalidade e cuja média de sobrevivência após o diagnóstico é de 2 a 6 anos. No entanto, as opções de tratamento atual do quadro são limitadas. Por isso, realizou-se o estudo HELIOS-B com o objetivo de avaliar se o vutrisiran, um agente terapêutico de interferência de RNA, de aplicação subcutânea, pode melhorar desfechos em pacientes com CM-ATTR​., quando comparado ao placebo.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico, envolvendo 87 centros em 26 países 

• Duplo cego 

• Estimou-se que uma amostra de 654 pacientes (com 60% representando os pacientes que não estavam recebendo tafamidis no início – a população em monoterapia) forneceria ao estudo um poder de aproximadamente 80% para detectar uma diferença significativa entre os grupos na taxa de eventos do desfecho composto de morte por qualquer causa e eventos cardiovasculares recorrentes, tanto na população geral quanto na população em monoterapia.

• Randomização 1:1 para receber 25 mg de vutrisiran ou placebo a cada 12 semanas. Estratificação de acordo com: uso de tafamidis no início do estudo (sim vs. não); tipo de amiloidose (variante vs. selvagem); classe funcional da NYHA e idade no início do estudo (classe I ou II da NYHA e idade < 75 anos vs. todos os outros).

• Seguimento de até 36 meses, com um período adicional de até 24 meses de extensão aberta

• A análise da população em monoterapia também foi realizada para avaliar o efeito exclusivo do vutrisiran, sem a influência de outro tratamento ativo, como o tafamidis, permitindo uma comparação direta entre o vutrisiran e o placebo.

População:

• Pacientes com amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia (CM-ATTR) selecionados entre 2019 e 2021

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 85 anos.

• Diagnóstico de amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia (CM-ATTR), seja variante ou do tipo selvagem, definido pela presença de depósitos de amiloide de transtirretina em uma biópsia de tecido, ou pelo preenchimento de critérios diagnósticos validados por cintilografia para CM-ATTR, na ausência de gamopatia monoclonal.

• Evidência de envolvimento cardíaco, com ecocardiografia transtorácica mostrando espessura da parede interventricular diastólica final maior que 12 mm.

• História clínica de insuficiência cardíaca (IC), com pelo menos uma internação prévia por IC ou evidência clínica de IC.

• NT-proBNP > 300 pg/ml e < 8500 pg/ml (ou > 600 pg/ml e < 8500 pg/ml em pacientes com fibrilação atrial).

• Capacidade de percorrer pelo menos 150 metros no teste de caminhada de 6 minutos.

Critérios de Exclusão:

• Classe funcional NYHA IV ou NYHA III com escore do National Amyloidosis Centre ATTR de nível 3.

• Escore de incapacidade por polineuropatia IIIa, IIIb ou IV (indicando necessidade de bengala para caminhar ou uso de cadeira de rodas).

• Taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73 m².

Intervenção:

• Vutrisiran 25 mg administrado por via subcutânea a cada 12 semanas por até 36 meses

Controle:

• Placebo administrado por via subcutânea nas mesmas condições da intervenção por até 36 meses

Outros Tratamentos e Definições:

• Aqueles que não estivessem recebendo tafamidis na avaliação inicial, poderiam iniciar o uso após a seleção para o estudo, se o investigador considerasse necessário.

• Todos os pacientes eram orientados a tomar dose diária recomendada de vitamina A, devido a preocupações com potencial interrupção do transporte de vitamina A.

Desfechos:

• Primário: desfecho composto de morte por qualquer causa e eventos cardiovasculares recorrentes (hospitalização por causas cardiovasculares ou visitas à emergência por IC) por até 36 meses.

• Secundários: mudança desde avaliação inicial até o mês 30 na capacidade funcional (mensurada através do teste de caminhada de 6 minutos), status de saúde reportado pelo paciente e qualidade de vida relacionada à saúde, avaliada pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire–Overall Summary (KCCQ-OS) e gravidade dos sintomas clínicos de IC, avaliados pela classificação NYHA; incidência de eventos adversos e eventos adversos graves

Características dos Pacientes:

População Geral

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Intervenção (N=326) x Grupo Controle (N=328):

• Idade (anos): 77 x 76 

• Brancos: 85% x 84%

• Negros: 7% x 7%

• Amiloidose transtirretina (forma selvagem): 89% x 88%

• Tempo médio desde o diagnóstico de amiloidose transtirretina (anos): 0,86 x 1,03 

• Uso de tafamidis na avaliação inicial: 40% x 39%

• Classificação NYHA:

I – 15% x 11%

II – 77% x 79%

III – 8% x 11%

• Dosagens de NT-proBNP (médio): 2021 x 1801

• Níveis de troponina I ultrassensível (médio): 71,9  x 65,2 

População Monoterapia

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Intervenção (N=196) x Grupo Controle (N=199):

• Idade (anos): 77,5 (46 – 85) x 76 (53 – 85)

• Brancos: 86% x 85%

• Negros: 5% x 6%

• Amiloidose transtirretina (forma selvagem): 88% x 87%

• Tempo médio desde o diagnóstico de amiloidose transtirretina (anos): 0,50 (0 – 8,3) x 0,63 (0 – 6,2)

• Classificação NYHA:

I – 8% x 6%

II – 88% x 85%

III – 5% x 9%

• Dosagens de NT-proBNP (médio): 2402 (1322 - 3868) x 1865 (1067 - 3099)

• Níveis de troponina I ultrassensível (médio): 76,3 (48,4 – 138,8) x 62,2 (39,2 – 105,6).

Resultados:

• Em ambas as populações (geral e população monoterapia), o tratamento com vutrisiran levou a menor risco de morte por qualquer causa e eventos cardiovasculares recorrentes do que o placebo [hazard ratio (população geral) 0,72; 95% IC 0,56 – 0,93; p=0,01] [hazard ratio (população monoterapia) 0,67; 95% IC 0,49 – 0,93; p=0,02].

• Na população geral, o tratamento com vutrisiran resultou em uma menor queda na distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, com uma diferença média de 26,5 metros em comparação ao placebo (p < 0,001).

• Na população geral, 68% dos pacientes no grupo vutrisiran e 61% dos pacientes no grupo placebo apresentaram melhora ou ausência de mudança na classificação de NYHA (diferença média de 8,7 pontos percentuais; 95% IC 1,3 – 16,1; p=0,02)

• Houve também uma menor redução na qualidade de vida avaliada pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), com uma diferença média de 5,8 pontos em favor do vutrisiran em comparação ao placebo (p < 0,001), 

• Benefícios similares foram observados na população monoterapia para todos os desfechos secundários.

• A incidência de eventos adversos foi semelhante nos dois grupos (99% no grupo vutrisiran e 98% no grupo placebo.

Conclusões:

• Em pacientes com amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia (CM-ATTR), o tratamento com vutrisiran resultou em uma redução significativa do risco de morte por qualquer causa e de eventos cardiovasculares recorrentes em comparação com o placebo. Os benefícios se sustentaram também em pacientes que já usavam tafamidis previamente.

Pontos Fortes:

• Avaliou o impacto de uma medicação de boa comodidade posológica sobre desfechos clínicos em pacientes com CM-ATTR, uma cardiopatia de difícil manejo terapêutico, o que apresenta grande relevância para prática clínica.

• Incluiu tanto pacientes que usavam, quanto os que não usavam tafamidis previamente. Assim, seus resultados podem ser aplicados em ambos os perfis.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que diminui viés de seleção.

• Perfil semelhante de pacientes na população geral e na população monoterapia

Pontos Fracos:

• Utilizou desfecho composto como desfecho primário, o que pode reduzir a clareza e robustez dos resultados, já que diferentes componentes do desfecho podem ter impactos variáveis.

• A baixa proporção de pacientes do sexo feminino limita a generalização dos resultados para essa população

• Baixa diversidade étnica entre os participantes, o que restringe a aplicabilidade dos resultados em populações com diferentes características genéticas e fatores de risco.

• Patrocinado pela farmacêutica Alnylam.