Pergunta:

• A vacina quadrivalente de alta dose é segura e imunogênica para adultos com 65 anos ou mais, quando comparada às vacinas trivalentes?

Background:

• Idosos têm maior risco de complicações graves e mortalidade associadas à influenza devido ao declínio imunológico e comorbidade. Por isso, são necessárias abordagens para melhorar as respostas imunológicas, que incluem o aumento da dose de antígeno vacinal, adicionando um adjuvante, além da exploração de vias alternativas de administração. Além disso, nas últimas duas décadas, duas linhagens distintas de influenza B (Victoria e Yamagata) co-circularam, tornando difícil prever qual das duas linhagens B predominará durante a próxima temporada de infecção por influenza. Portanto, foram desenvolvidas vacinas quadrivalentes (IIV4-HD) contra influenza que incorporaram cepas de cada linhagem B, para melhorar a proteção contra a doença. O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a imunogenicidade da vacina IIV4-HD inativada contra influenza em adultos com idade ≥ 65 anos.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Duplo cego

• Multicêntrico, realizado em 35 centros nos EUA.

• Uma amostra de 2.616 indivíduos foi determinada, com base em um poder geral de 90% para demonstrar não inferioridade para a inibição de hemaglutinação (HAI) e taxas de soroconversão comparando IIV4-HD versus vacina trivalente de alta dose (IIV3-HD1) e/ou vacina trivalente de alta dose, contendo H1N1, H3N2 e linhagem B Yamagata (IIV3-HD2) para todas as quatro cepas de vírus, assumindo-se uma taxa de desistência de 8% na análise por protocolo.

• Randomização na razão 4:1:1 para recebimento de uma única injeção intramuscular no braço de IIV4-HD (vacina quadrivalente de alta dose), IIV3-HD1  (vacina Trivalente de alta dose com linhagem B Victoria) ou IIV3-HD2 (vacina Trivalente de alta dose com linhagem B Yamagata).

População:

• Idosos saudáveis selecionados entre 8 de setembro de 2017 e 15 de setembro de 2017 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 65 anos

• Ausência de vacinação contra gripe nos últimos 6 meses, antes da seleção para o estudo.

Critérios de Exclusão:

• Recebimento de qualquer vacina nos últimos 28 dias antes do estudo

• Planejamento para receber uma vacina antes de 28 dias após a vacinação do estudo.

• Recebimento de imunoglobulinas, sangue ou produtos derivados do sangue nos últimos 3 meses, antes do estudo.

• Imunodeficiência congênita ou adquirida conhecida ou suspeita 

• Terapia imunossupressora nos últimos 6 meses antes do estudo

• Terapia com corticosteroides sistêmicos de longo prazo (prednisona ou equivalente) por mais de 2 semanas consecutivas nos últimos 3 meses antes do estudo.

• Hipersensibilidade sistêmica conhecida a qualquer um dos componentes da vacina ou histórico de reação com risco de vida às vacinas utilizadas no ensaio ou a uma vacina contendo qualquer uma das mesmas substâncias.

• Trombocitopenia ou distúrbio hemorrágico contraindicando vacinação intramuscular.

• História pessoal ou familiar de síndrome de Guillain-Barré.

Intervenção:

• Aplicação da vacina IIV4-HD intramuscular (0,7ml)

Controle:

• Aplicação IIV3-HD1 ou IIV3-HD2 intramuscular (0,5ml)

Outros Tratamentos e Definições:

• Todos os pacientes coletavam amostras de sangue pré-vacinação (dia 0) e uma outra amostra de sangue pós-vacinação no final da fase ativa do ensaio (dias 28 a 35) para testes de HAI.

• Durante 7 dias após a vacinação, usando um cartão diário, os pacientes registravam a temperatura diária e relatavam sobre alterações em local de aplicação da injeção (eritema, enduração), bem como reações sistêmicas e medidas tomadas, caso sintomas aparecessem.

Desfechos:

• Primário: não-inferioridade da IIV4-HD em relação à IIV3-HD nos títulos HAI  (inibição da hemaglutinação) e taxas de soroconversão.

• Secundários: superioridade para cepas B não incluídas na IIV3-HD e descrição do perfil de segurança.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• IIV4-HD  (N=1680)  x IIV3-HD1 (N=423) x IIV3-HD2 (N=430)

  • Idade ≥ 75 anos: 35,4% x 33,3% x 38,1%

  • Negros: 6,8% x 8,5% x 7,4%

  • Brancos: 91,2% x 89,8% x 89,5%

  • Sobrepeso (IMC entre 25–29.9 kg/m2): 33,6% x 36,9% x 35,1%

  • Obesidade (IMC ≥ 30): 41,1% x 38,8% x 42,6%

  • Tabagismo: 6,2% x 5% x 5,1%

  • História de condições médicas crônicas: 55,8% x 57,8% x 49,3%

  • Vacinação prévia contra influenza (ano anterior ao estudo): 75,4% x 69,5% x 74%

Resultados:

• A inclusão de uma segunda cepa B na IIV4-HD melhorou a imunogenicidade contra a linhagem adicional sem comprometer a resposta imunológica às outras cepas ou a segurança da vacina.

• Para a cepa B Victoria, o HAI pós-vacinação foi:

  • IIV4-HD: 516 (IC 95%: 488–545), comparável ao IIV3-HD1 (476 [IC 95%: 426–532]), mas superior ao IIV3-HD2 (253 [IC 95%: 226–283]).

  • Taxas de soroconversão foram de 36,5% (IC 95%: 34,2%–38,9%) para IIV4-HD, comparáveis ao IIV3-HD1 (39,0% [IC 95%: 34,3%–43,8%]) e significativamente superiores ao IIV3-HD2 (15,2% [IC 95%: 11,9%–18,9%]).

• Para a cepa B Yamagata, o HAI pós-vacinação foi:

  • IIV4-HD: 578 (IC 95%: 547–612), equivalente ao IIV3-HD2 (580 [IC 95%: 519–649]) e superior ao IIV3-HD1 (282 [IC 95%: 250–318]).

  • Taxas de soroconversão foram de 46,6% (IC 95%: 44,2%–49,0%) para IIV4-HD, comparáveis ao IIV3-HD2 (48,4% [IC 95%: 43,5%–53,2%]) e superiores ao IIV3-HD1 (17,6% [IC 95%: 14,1%–21,6%]).

• As respostas imunológicas (títulos HAI e taxas de soroconversão) para as cepas A (H1N1 e H3N2) e B (linhagens Victoria e Yamagata) foram equivalentes ou superiores às respostas observadas nas vacinas trivalentes de alta dose (IIV3-HDs).

• Para A/H1N1, o HAI foi:

  • IIV4-HD: 312 (IC 95%: 292–332), comparável ao IIV3-HD (374 [IC 95%: 341–411]).

  • Taxas de soroconversão:

    • IIV4-HD: 50,4% (IC 95%: 48,0%–52,8%).

    • IIV3-HD: 53,7% (IC 95%: 50,2%–57,1%).

• Para A/H3N2, o HAI foi:

  • IIV4-HD: 563 (IC 95%: 525–603), comparável ao IIV3-HD (594 [IC 95%: 540–653]).

  • Taxas de soroconversão:

    • IIV4-HD: 49,8% (IC 95%: 47,3%–52,2%).

    • IIV3-HD: 50,5% (IC 95%: 47,1%–53,9%).

• As reações adversas mais comuns foram similares entre os grupos: dor no local da injeção, mialgia, mal-estar e dor de cabeça.

• A proporção de eventos adversos que levaram à descontinuação do estudo foi equivalente entre os grupos.

• Não foram identificadas novas preocupações de segurança durante o estudo, com acompanhamento de até 180 dias.

Conclusões:

• Uma vacina quadrivalente inativada de alta dose contra influenza (IIV4-HD), com a adição de uma segunda cepa B gera melhor imunogenicidade contra a cepa adicionada sem comprometer a imunogenicidade das outras cepas ou a tolerabilidade da vacina.

Pontos Fortes:

• Avaliou pacientes idosos, uma população subestudada, na maioria dos ensaios clínicos.

• Comparou eficácia e segurança da IIV4-HD com vacinas trivalentes contra influenza que são consagradas e aprovadas pelas principais agências de saúde, o que apresenta grande relevância para prática clínica.

• Boa proporção de distribuição entre os gêneros.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que afasta o viés de seleção.

Pontos Fracos:

• Avaliou apenas idosos saudáveis. Assim, não podemos extrapolar os resultados para pacientes idosos com fragilidade extrema ou hospitalizados.

• Avaliou pacientes apenas de centros nos Estados Unidos. Por isso, seus resultados não podem ser extrapolados para outros perfis populacionais.

• Baixa heterogeneidade étnica.

• Estudo patrocinado pela Sanofi.