Pergunta:

• O uso a longo prazo de hidrocortisona de liberação prolongada oferece benefício na mudança de peso corporal em comparação ao uso de corticoides convencionais em pacientes com insuficiência adrenal? 

Background:

• Pacientes com insuficiência adrenal (IA) apresentam mortalidade maior do que a população geral, principalmente devido à exposição a doses suprafisiológicas de glicocorticoides e ao risco de dosagem inadequada durante episódios de doença e estresse. Doses excessivas de hidrocortisona estão associadas ao aumento da pressão arterial e disfunção endotelial, além de uma maior prevalência de obesidade, dislipidemia e intolerância à glicose. A hidrocortisona de liberação prolongada ou dual é administrada uma vez ao dia, com liberação de uma dose mais elevada logo após a ingestão e de doses menores durante a tarde e à noite. Essa modalidade imita mais fielmente os padrões naturais do cortisol. Portanto, o objetivo do estudo atual foi comparar as mudanças no peso corporal após 10 anos de tratamento com glicocorticoides convencionais e hidrocortisona de liberação prolongada em pacientes com insuficiência adrenal, com desfechos secundários focando em parâmetros antropométricos, metabólicos, cardiovasculares e ósseos.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Centro único em Palermo, Itália

• Aberto

• Grupo controle com tratamento convencional 

• Randomização realizada por computador na proporção de 1:1. A escolha de acetato de cortisona ou hidrocortisona no grupo tratamento convencional foi randomizada também por computador na proporção de 1:2 

• Cálculo de uma amostra de 86 participantes para alcançar um poder de 80% na detecção de uma diferença de peso de -4,0 kg entre os grupos

População:

• Pacientes com diagnóstico recente de insuficiência adrenal, incluídos entre 2013 e 2024

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 70 anos

• Insuficiência adrenal confirmada com cortisol basal < 3 μg/dL ou < 18 μg/dL após estímulo com 250 μg de cortrosina

• Sem tratamento prévio com glicocorticoides

Critérios de Exclusão:

• Carcinoma do córtex adrenal

• Hiperplasia adrenal congênita

Intervenção:

• Hidrocortisona (HC) de liberação prolongada via oral, 1 vez ao dia

Controle:

• Acetato de cortisona ou hidrocortisona via oral, 2 vezes ao dia 

Outras Definições:

• Pacientes com IA primária também iniciaram tratamento com fludrocortisona na dose de 0,05 a 0,1 mg/dia

• A dose inicial de glicocorticoide foi calculada pela superfície corporal (10 a 12 mg/m²/dia) e ajustada de acordo com critérios clínicos

• Todos os pacientes receberam a orientação de dobrar a dose do corticoide durante períodos de doença ou estresse, e de iniciar a terapia endovenosa ou intramuscular em casos de estresse cirúrgico maior ou doença gastrointestinal.

Desfechos:

• Primário: mudança no peso corporal após 10 anos

• Secundários: mudanças em medidas antropométricas (circunferência abdominal e IMC), perfil metabólico (pressão arterial, perfil lipídico, HbA1c e glicemia de jejum), parâmetros de sensibilidade à insulina (HOMA-IR, índex Dio e índex Isi-Matsuda, TOTG), parâmetros cardiovasculares (espessamento e placas carotídeas, parâmetros ecocardiográficos, frequência de eventos coronarianos e AVC), e perfil ósseo (exames laboratoriais e densitometria óssea) após 5 e 10 anos. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• • Corticoide Convencional (N = 42) x HC liberação prolongada (N = 44)

  • Idade média (anos): 43,3 (± 18,9) x 37,8 (± 19,5)

  • Sexo feminino: 54,7% x 59% 

  • IMC (kg/m²): 25,3 x 25,9 

  • Insuficiência Adrenal Primária: 50% x 50%

  • Comorbidades autoimunes

    • DM1: 9,3% x 6,8%

    • Doença tireoidiana: 28,5% x 25%

    • Doença celíaca: 2,3% x 2,2%

  • Outras deficiências endócrinas

    • Deficiência de GH: 26,1% x 27,2%

    • Hipotireoidismo: 38% x 40,9%

    • Hipogonadismo: 35,7% x 34%

  • Tabagismo: 16,6% x 11,3%

  • Hipertensão arterial: 33,3% x 22,7%

  • Osteoporose/osteopenia: 9,5% x 13,4%

  • Dislipidemia: 21,4% x 20,4%

  • Dose média inicial de esteroides por superfície corporal (mg/m²): 14,4 x 13,1 

• Todos os pacientes completaram o estudo 

Resultados:

• Pacientes do grupo HC de liberação prolongada apresentaram redução significativa de peso (- 6,4 kg) e IMC (-2,1 kg/m²) após 10 anos, em comparação com o grupo tratamento convencional (p = 0,045 e 0,036, respectivamente).

• Pacientes tratados com glicocorticoides convencionais apresentaram um aumento significativo do peso (+5,4 kg) e IMC (+1,9 kg/m²; ambos p = 0,049) após 10 anos em relação ao basal, enquanto o grupo HC de liberação prolongada teve uma redução discreta e não significativa do peso em relação ao seu basal (-2,7 kg, p = 0,378). 

• Pacientes do grupo glicocorticoides convencionais também apresentaram piora significativa de parâmetros metabólicos (aumento de pressão arterial, circunferência abdominal) e de resistência insulínica (área sob a curva TOTG, HOMA-IR e glicemia de jejum) durante o seguimento, além de uma incidência maior de síndrome coronariana aguda (p = 0,034) em comparação com o grupo HC de liberação prolongada.

• O grupo glicocorticoides convencionais apresentou espessamento da íntima carotídea e aumento na frequência de placas após os 10 anos, em comparação com o grupo HC de liberação prolongada (p = 0,048 e p = 0,034, respectivamente). 

• O grupo glicocorticoides convencionais também apresentou piores índices de T-score na densitometria óssea nos sítios lombar e colo do fêmur após 10 anos, em comparação com o grupo HC de liberação prolongada (p = 0,036 e p = 0,026, respectivamente). 

• Não houve diferença entre a dose média equivalente de hidrocortisona entre os grupos após 10 anos: 24,3 ± 9,51 mg/dia no grupo convencional e 22,5 ± 5,14 mg/dia no grupo de HC de liberação prolongada.

• Não houve diferença na incidência de crise adrenal entre os grupos.

• Não houve diferença entre pacientes com insuficiência adrenal primária ou secundária.  

Conclusão:

• O uso por 10 anos de hidrocortisona de liberação prolongada em pacientes com insuficiência adrenal diminuiu e evitou o ganho de peso em comparação ao uso de corticoides convencionais. 

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado e com tempo longo de seguimento 

• Comparação de duas opções de glicocorticoide tradicional com hidrocortisona de liberação prolongada em pacientes sem uso prévio de glicocorticoide

• Inclusão de pacientes com insuficiência adrenal primária e secundária

• A longa duração do estudo, associada a uma alta taxa de completude, fortalece os resultados e garante uma avaliação abrangente dos efeitos a longo prazo do tratamento.

Pontos Fracos:

• Ensaio aberto

• Número pequeno de pacientes e população heterogênea

• Centro único na Itália e sem descrição da etnicidade dos participantes, limitando a generalização dos resultados para outras populações 

• Diferença de idade entre os grupos, com o grupo tratamento convencional, em média, 5,5 anos mais velho, além de maior incidência de hipertensão e tabagismo (embora essas diferenças não sejam estatisticamente significativas) 

• O uso da densitometria óssea como único parâmetro de avaliação da saúde óssea é uma limitação, pois a osteoporose induzida por glicocorticoides exige métodos de avaliação mais abrangentes, incluindo marcadores bioquímicos de remodelação óssea e avaliações qualitativas