Pergunta:

• O uso a curto prazo de crinecerfont reduz os níveis de hiperandrogenismo em crianças com hiperplasia adrenal congênita comparado a placebo? 

Background:

• O uso de hidrocortisona é recomendado pela ES (Endocrine Society) como o glicocorticoide de escolha em crianças e adolescentes com hiperplasia adrenal congênita (HAC). No entanto, para o controle do excesso de andrógenos, geralmente são necessárias doses suprafisiológicas de glicocorticoide, o que pode afetar o crescimento e levar a ganho de peso, hipertensão e resistência insulínica. O crinecerfont, uma nova medicação que atua como antagonista do receptor do fator liberador da corticotrofina tipo 1 (CRFR1), já havia demonstrado uma redução significativa de ACTH, 17-hidroxiprogesterona (17OHP) e androstenediona em estudos de fase 2. O objetivo do estudo atual foi avaliar se o uso de crinecerfont é eficaz na redução dos níveis de androstenediona em crianças com HAC. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3 

• Multicêntrico, com 37 centros nos Estados Unidos, Canadá e Europa 

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização realizada por computador na proporção 2:1, estratificada por estágio de Tanner e sexo

• Cálculo de uma amostra de 81 participantes para alcançar um poder de 90% na detecção de uma diferença de 0,83 no desfecho primário entre os grupos, com um erro do tipo I bicaudal de 0,05 

População:

• Crianças com diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita (HAC)

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 2 e 17 anos

• Diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita forma clássica

• Tratamento com dose suprafisiológica de glicocorticoide (dose total diária > 12 mg/m²/dia equivalente à hidrocortisona) e com dose estável no último mês

• Nível de androstenediona maior do que a média do valor de referência e 17OHP pelo menos 2 vezes acima do limite superior da normalidade 

Critérios de Exclusão:

• Necessidade de glicocorticoide a longo prazo por outras condições clínicas

• Presença de condição médica significativa ou doença crônica, inclusive doença renal ou hepática

Intervenção:

• Uso de Crinecerfont, via oral, duas vezes ao dia por 28 semanas

  • Dose de acordo com o peso:

    • Entre 10 e < 20 kg: 25 mg

    • Entre 20 e < 55 kg: 50 mg

    • ≥ 55 kg: 100 mg

  • Após a semana 4, a dose de glicocorticoide foi ajustada com objetivo de 8 a 10 mg/m²/dia equivalente à hidrocortisona, de acordo com os níveis de androstenediona

Controle:

• Placebo, via oral, duas vezes ao dia por 28 semanas

Desfechos:

• Primário: mudança na androstenediona após 4 semanas

• Secundários: mudança na 17OHP após 4 semanas; percentual de mudança na dose de glicocorticoide após 28 semanas, mantendo controle de androstenediona

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• • Crinecerfont (N = 69) x Placebo (N = 34)

  • Idade média (anos): 12,0 (± 3,4) x 12,1 (± 3,7)

  • Sexo masculino: 51% x 53% 

  • Etnicidade:

    • Branco: 61% x 68%

    • Asiático: 10% x 6%

    • Negro: 4% x 0%

  • Dose total diária de glicocorticoide (mg/m²/dia): 16,5 x 16,3

  • Uso de hidrocortisona: 91% x 94%

  • Uso de fludrocortisona: 86% x 91%

  • IMC ≥ p85: 58% x 59% 

  • Estágio de Tanner

    • 1 ou 2: 40% x 41%

    • 3 a 5: 60% x 59%

  • Androstenediona (ng/dL): 405 x 483 

  • 17OHP (ng/dL): 8.513 x 9.026

  • Presença de TART:  32% x 33%

  • 97% dos participantes completaram o estudo 

Resultados:

• Pacientes do grupo Crinecerfont apresentaram, em média, uma redução significativa dos níveis de androstenediona (-268 ng/dL, IC 95% -403 a -132) e de 17OHP (-6.421 ng/dL, IC 95% -8.387 a - 4.454) após 4 semanas, em comparação com o grupo placebo (p < 0,001 para ambos).

• Pacientes tratados com Crinecerfont também apresentaram uma redução da dose de glicocorticoide (-18%) após 28 semanas em relação ao basal, enquanto o grupo placebo teve um discreto aumento da dose (+5,6%, p<0,001), com uma média de dose de 12,8 mg/m²/dia no grupo Crinecerfont e 17 mg/m²/dia no grupo placebo ao final do estudo. 

• Aproximadamente 30% dos pacientes tratados com Crinecerfont alcançaram uma dose fisiológica de glicocorticoide (≤ 11 mg/m²/dia em dose equivalente à hidrocortisona) na semana 28, em comparação com nenhum paciente no grupo placebo.

• Pacientes do grupo Crinecerfont também apresentaram redução no desvio padrão de IMC, além de melhora na resistência insulínica e redução de hirsutismo em participantes do sexo feminino

• Não houve diferença na incidência de eventos adversos entre os grupos e não houve nenhum caso de crise adrenal.

• Dois participantes do grupo Crinecerfont tiveram efeitos colaterais que levaram à descontinuação do tratamento: um deles apresentou náusea e tontura, considerados possivelmente relacionados ao tratamento, enquanto o outro apresentou dor abdominal, náusea e dor no corpo, considerados não relacionados ao tratamento. 

Conclusões:

• O uso de Crinecerfont em pacientes com hiperplasia adrenal congênita levou a redução significativa dos níveis de andrógenos em comparação com o placebo. 

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo

• Número adequado de participantes considerando não só a raridade da HAC como também o cálculo amostral pretendido

• Alta taxa de participantes que completaram o estudo 

Pontos Fracos:

• Duração relativamente curta do estudo, não permitindo avaliar desfechos clinicamente significativos, como idade óssea e crescimento 

• Ausência de participantes com menos de 4 anos de idade

• Maioria dos participantes brancos, o que limita a generalização do estudo