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    Uso de Crinecerfont em Hiperplasia Adrenal Congênita na Infância

    14 de novembro de 2024

    5 minutos de leitura

    Pergunta:

    • O uso a curto prazo de crinecerfont reduz os níveis de hiperandrogenismo em crianças com hiperplasia adrenal congênita comparado a placebo? 

    Background:

    • O uso de hidrocortisona é recomendado pela ES (Endocrine Society) como o glicocorticoide de escolha em crianças e adolescentes com hiperplasia adrenal congênita (HAC). No entanto, para o controle do excesso de andrógenos, geralmente são necessárias doses suprafisiológicas de glicocorticoide, o que pode afetar o crescimento e levar a ganho de peso, hipertensão e resistência insulínica. O crinecerfont, uma nova medicação que atua como antagonista do receptor do fator liberador da corticotrofina tipo 1 (CRFR1), já havia demonstrado uma redução significativa de ACTH, 17-hidroxiprogesterona (17OHP) e androstenediona em estudos de fase 2. O objetivo do estudo atual foi avaliar se o uso de crinecerfont é eficaz na redução dos níveis de androstenediona em crianças com HAC. 

    Desenho do Estudo:

    • Ensaio clínico randomizado de fase 3 

    • Multicêntrico, com 37 centros nos Estados Unidos, Canadá e Europa 

    • Duplo-cego

    • Controlado por placebo

    • Randomização realizada por computador na proporção 2:1, estratificada por estágio de Tanner e sexo

    • Cálculo de uma amostra de 81 participantes para alcançar um poder de 90% na detecção de uma diferença de 0,83 no desfecho primário entre os grupos, com um erro do tipo I bicaudal de 0,05 

    População:

    • Crianças com diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita (HAC)

    Critérios de Inclusão:

    • Idade entre 2 e 17 anos

    • Diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita forma clássica

    • Tratamento com dose suprafisiológica de glicocorticoide (dose total diária > 12 mg/m²/dia equivalente à hidrocortisona) e com dose estável no último mês

    • Nível de androstenediona maior do que a média do valor de referência e 17OHP pelo menos 2 vezes acima do limite superior da normalidade 

    Critérios de Exclusão:

    • Necessidade de glicocorticoide a longo prazo por outras condições clínicas

    • Presença de condição médica significativa ou doença crônica, inclusive doença renal ou hepática

    Intervenção:

    • Uso de Crinecerfont, via oral, duas vezes ao dia por 28 semanas

      • Dose de acordo com o peso:

        • Entre 10 e < 20 kg: 25 mg

        • Entre 20 e < 55 kg: 50 mg

        • ≥ 55 kg: 100 mg

      • Após a semana 4, a dose de glicocorticoide foi ajustada com objetivo de 8 a 10 mg/m²/dia equivalente à hidrocortisona, de acordo com os níveis de androstenediona

    Controle:

    • Placebo, via oral, duas vezes ao dia por 28 semanas

    Desfechos:

    • Primário: mudança na androstenediona após 4 semanas

    • Secundários: mudança na 17OHP após 4 semanas; percentual de mudança na dose de glicocorticoide após 28 semanas, mantendo controle de androstenediona

    Características dos Pacientes:

     

    Masculino (51% Masculino)Feminino (49% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

      • Crinecerfont (N = 69) x Placebo (N = 34)

      • Idade média (anos): 12,0 (± 3,4) x 12,1 (± 3,7)

      • Sexo masculino: 51% x 53% 

      • Etnicidade:

        • Branco: 61% x 68%

        • Asiático: 10% x 6%

        • Negro: 4% x 0%

      • Dose total diária de glicocorticoide (mg/m²/dia): 16,5 x 16,3

      • Uso de hidrocortisona: 91% x 94%

      • Uso de fludrocortisona: 86% x 91%

      • IMC ≥ p85: 58% x 59% 

      • Estágio de Tanner

        • 1 ou 2: 40% x 41%

        • 3 a 5: 60% x 59%

      • Androstenediona (ng/dL): 405 x 483 

      • 17OHP (ng/dL): 8.513 x 9.026

      • Presença de TART:  32% x 33%

      • 97% dos participantes completaram o estudo 

    Resultados:

    • Pacientes do grupo Crinecerfont apresentaram, em média, uma redução significativa dos níveis de androstenediona (-268 ng/dL, IC 95% -403 a -132) e de 17OHP (-6.421 ng/dL, IC 95% -8.387 a - 4.454) após 4 semanas, em comparação com o grupo placebo (p < 0,001 para ambos).

    • Pacientes tratados com Crinecerfont também apresentaram uma redução da dose de glicocorticoide (-18%) após 28 semanas em relação ao basal, enquanto o grupo placebo teve um discreto aumento da dose (+5,6%, p<0,001), com uma média de dose de 12,8 mg/m²/dia no grupo Crinecerfont e 17 mg/m²/dia no grupo placebo ao final do estudo. 

    • Aproximadamente 30% dos pacientes tratados com Crinecerfont alcançaram uma dose fisiológica de glicocorticoide (≤ 11 mg/m²/dia em dose equivalente à hidrocortisona) na semana 28, em comparação com nenhum paciente no grupo placebo.

    • Pacientes do grupo Crinecerfont também apresentaram redução no desvio padrão de IMC, além de melhora na resistência insulínica e redução de hirsutismo em participantes do sexo feminino

    • Não houve diferença na incidência de eventos adversos entre os grupos e não houve nenhum caso de crise adrenal.

    • Dois participantes do grupo Crinecerfont tiveram efeitos colaterais que levaram à descontinuação do tratamento: um deles apresentou náusea e tontura, considerados possivelmente relacionados ao tratamento, enquanto o outro apresentou dor abdominal, náusea e dor no corpo, considerados não relacionados ao tratamento

    Conclusões:

    • O uso de Crinecerfont em pacientes com hiperplasia adrenal congênita levou a redução significativa dos níveis de andrógenos em comparação com o placebo. 

    Pontos Fortes:

    • Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo

    • Número adequado de participantes considerando não só a raridade da HAC como também o cálculo amostral pretendido

    • Alta taxa de participantes que completaram o estudo 

    Pontos Fracos:

    • Duração relativamente curta do estudo, não permitindo avaliar desfechos clinicamente significativos, como idade óssea e crescimento 

    • Ausência de participantes com menos de 4 anos de idade

    • Maioria dos participantes brancos, o que limita a generalização do estudo


    Autor do conteúdo

    Bibiana Boger


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/uso-de-crinecerfont-em-hiperplasia-adrenal-congenita-na-infancia


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