Pergunta:

• A insulina efsitora alfa semanal é não inferior à insulina degludec diária na redução da hemoglobina glicada em adultos com diabetes tipo 2 sem tratamento prévio com insulina?

Background:

• Com a progressão do diabetes tipo 2 (DM2), a adição da insulina basal pode ser necessária quando agentes hipoglicemiantes não conseguem alcançar um controle glicêmico adequado. No entanto, há preocupações relacionadas ao ganho de peso, ao risco de hipoglicemia, à complexidade do tratamento e à frequência de injeções. A redução na frequência de administração de insulina pode melhorar a aderência, possivelmente levando a um início mais precoce da terapia com insulina e, consequentemente, a um melhor controle glicêmico. A insulina efsitora alfa é uma nova insulina basal desenvolvida para ter um perfil farmacocinético plano, permitindo a administração uma vez por semana. Os dados sobre sua eficácia e segurança são limitados a estudos pequenos de fase 1 ou 2. O estudo QWINT-2 buscou avaliar se a insulina efsitora alfa, administrada semanalmente, é não inferior à insulina degludec, administrada diariamente, na redução dos níveis de hemoglobina glicada em adultos com DM2 que não haviam recebido tratamento prévio com insulina, durante um período de 52 semanas.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico: 10 centros em 10 países (Brasil, Canadá, China, Tchéquia, Alemanha, Grécia, Japão, México, Coreia do Sul e EUA)

• Aberto

• Randomização na proporção de 1:1 para insulina efsitora ou insulina degludeca, com estratificação por país, nível de HbA1c (< 8,0% ou ≥ 8,0) e uso de sulfonilureia

• Número máximo de 50% de participantes em uso de análogo de GLP-1 

• Poder de amostra calculado de 754 participantes completando o estudo para um poder de mais de 99% para demonstrar a não inferioridade (0,4 pontos percentuais) em relação às mudanças na hemoglobina glicada

População:

• Adultos com diagnóstico de DM2, sem uso prévio de insulina, incluídos entre 2022 e 2024

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Diagnóstico de diabetes tipo 2 (DM2)

• Sem uso prévio de insulina

• HbA1c entre 7,0 e 10,5% 

• IMC ≤ 45 kg/m²

• Tratamento estável com um a três agentes hipoglicemiantes por pelo menos 3 meses 

Critérios de Exclusão:

• Diabetes tipo 1, LADA ou outros tipos de diabetes (ex.: monogênico) 

• Histórico de mais de 1 episódio de cetoacidose diabética ou estado hiperglicêmico hiperosmolar nos últimos 6 meses

• Histórico de hipoglicemia grave nos últimos 6 meses

• Doença renal, cardíaca ou hepática significativa

Intervenção:

• Insulina efsitora (500U/mL) uma vez por semana, por 52 semanas 

  • A primeira dose foi 300 U, permitindo que as concentrações de efsitora alcançassem níveis de eficácia mais rapidamente

  • A partir da segunda semana, a dose semanal inicial foi de 100U

Controle:

• Insulina degludeca (100U/mL), uma vez por dia, por 52 semanas

  • Dose inicial de 10 U/dia 

Outras Definições:

• Ajuste da dose semanal até a semana 12, e após isso, a cada pelo menos 4 semanas, com alvo de glicemia de jejum entre 80 e 120 mg/dL 

• Os participantes receberam um glicosímetro com orientações para monitorização glicêmica e de hipoglicemia, além de uso intermitente de monitor contínuo de glicemia (CGM)

Desfechos:

• Primário: mudança de hemoglobina glicada após 52 semanas

• Secundários: não-inferioridade na mudança de hemoglobina glicada após 52 semanas em pacientes usando ou não análogos de GLP-1; superioridade da efsitora em relação à mudança de HbA1c após 52% e ao percentual do tempo no alvo (70 a 180 mg/dL) nas semanas 48 a 52; mudança na glicemia de jejum após 52 semanas; dose de insulina na semana 52 e mudança nos escores de qualidade de vida (TRIM-D).

• Segurança: incidência e taxas de hipoglicemias grau 2 ou 3; hipoglicemia noturna; mudança de peso após 52 semanas; percentual de tempo abaixo do alvo (< 70 mg/dL) ou acima do alvo (> 180 mg/dL) nas semanas 48 a 52. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Efsitora (N = 466) x Grupo Degludeca (N = 462) 

• Idade: 57,6 ± 10,6 x 57,3 ± 11

• Sexo masculino (%): 60,3% x 57,4%

• Etnicidade

  • Índios americanos: 7,3% x 7,8%

  • Asiáticos: 35% x 35,5%

  • Negros: 6,7% x 5,8%

  • Brancos: 50,4% x 50,4%

• Hispânicos ou latino-americanos: 25,5% x 26,6% 

• IMC (kg/m²): 30,44 ± 5,85 x 30,72 ± 5,9 

• Duração do diabetes (anos): 11,78 x 11,42

• HbA1c basal (%): 8,21 ± 0,96 x 8,23 ± 0,96

• TFG em mL/min/1,73m² (%):

  • < 30: 0,4% x 0,9%

  • 30 a < 60: 9% x 8,2%

  • 60 a < 90: 36,5% x 34,4%

  • ≥ 90: 54,1% x 56,5% 

• Uso de hipoglicemiantes:

  • Metformina: 85% x 82,9%

  • aGLP-1: 49,8% x 50,2%

  • iSGLT2: 38,4% x 32,3%

  • Sulfonilureia: 32,2% x 33,3%

  • iDPP4: 16,5% x 16,2%

  • Tiazolidinediona: 5,2% x 5,2%

  • Inibidor alfa-glucosidase: 2,6% x 5,4% 

Descontinuação do tratamento: 9% dos pacientes descontinuaram a efsitora e 6,1% descontinuaram a degludeca 

Resultados:

• Após 52 semanas, a redução média da hemoglobina glicada foi de -1,26% para o grupo efsitora e -1,17% para o grupo degludec, com diferença estimada de -0,09% (IC 95%: -0,22 a 0,04), demonstrando não inferioridade.

• Na semana 52, um número semelhante de participantes nos grupos efsitora e degludeca apresentavam HbA1c < 7,0% (60,9% e 59,2%, respectivamente)  

• O tempo médio em que os pacientes mantiveram a glicemia dentro da faixa alvo foi de 64,3% no grupo efsitora e 61,2% no grupo degludec, com uma diferença absoluta de 3,1% (intervalo de confiança de 95%: 0,1% a 6,1%).

• Nenhum caso de hipoglicemia severa ocorreu no grupo efsitora, enquanto ocorreram 6 episódios no grupo degludeca (cinco desses episódios em pacientes em uso de sulfonilureia)

• A mudança de peso foi semelhante entre os grupos, com ganho de 3,6 kg no grupo efistora e 3,5 kg no grupo degludeca (diferença 0,1 kg, IC 95% -0,4 a 0,5) 

• Efeitos colaterais graves ocorreram em 8,8% dos participantes do grupo efsitora e 8,2% do grupo degludeca; 

• Três óbitos ocorreram ao longo do estudo (dois no grupo efsitora e um no grupo degludeca), sendo considerados não relacionados ao tratamento do estudo

Conclusões:

• A insulina efsitora administrada semanalmente foi não inferior à insulina degludec diária na redução da hemoglobina glicada após 52 semanas.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, com múltiplos centros em diversos países

• Uso da insulina degludeca como controle ativo, que é um tratamento já estudado e considerado seguro e eficaz  

• Número adequado de participantes, com boa representatividade no uso de agentes hipoglicemiantes 

Pontos Fracos:

• Estudo aberto, desenhado para reduzir a complexidade do tratamento 

• O estudo utilizou monitoramento contínuo de glicose (CGM) para coleta de dados, mas essas informações não foram empregadas no ajuste das doses de insulina.

• O período de acompanhamento foi de apenas 52 semanas, o que não permite avaliar potenciais diferenças no impacto de complicações crônicas do diabetes.