Pergunta:

• A combinação de levotiroxina (LT4) e liotironina (LT3) é mais eficaz do que a levotiroxina isolada em modificar marcadores de efeito tecidual periférico após tireoidectomia total? 

Background:

• O tratamento padrão-ouro para o hipotireoidismo é a reposição de LT4, pois a produção de T3 (a forma biologicamente ativa) ocorre predominantemente pela conversão de LT4 por meio da ação das deiodinases nos tecidos periféricos. No entanto, alguns pacientes continuam a apresentar sintomas atribuídos ao hipotireoidismo, como disfunção cognitiva e fadiga, mesmo com a reposição adequada. Pacientes submetidos à tireoidectomia e em tratamento com T4L apresentam níveis mais baixos de T3L em comparação com o período pré-operatório, mesmo com níveis normais de TSH, sugerindo um nível insuficiente de hormônio tireoidiano na periferia. As evidências sobre a eficácia da reposição combinada de LT4 e LT3 são conflitantes. Portanto, o estudo LEVOLIO teve como objetivo avaliar o efeito da terapia combinada com LT4 e LT3 em pacientes submetidos à tireoidectomia total. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Centro único na Itália 

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização permutada em bloco na proporção 1:1; estratificação por genótipo para variantes nos genes DIO2 e MCT10 (relacionados à ação das deiodinases e ao transporte dos hormônios tireoidianos, respectivamente)

• Cálculo de uma amostra de 113 participantes em cada grupo para alcançar um poder de 90% na detecção de uma diferença de pelo menos 8,14 nmol/L de SHBG entre os grupos (usada como indicador de efeito tecidual do hormônio tireoidiano) 

População:

• Pacientes submetidos à tireoidectomia total, incluídos entre 2017 e 2020 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Tireoidectomia total prévia por doença benigna ou maligna

• Tireoglobulina (Tg) sérica < 0,2 ng/mL (indicando ausência de tecido tireoidiano residual) e anti-Tg negativo 

• Hipotireoidismo bem compensado, com uso de LT4 em doses estáveis por pelo menos 3 meses

Critérios de Exclusão:

• Gestação

• Histórico de arritmia cardíaca

• Doença hepática ou renal severa

• Distúrbios do metabolismo ósseo

• Uso de LT4 em doses para supressão do TSH

• Uso de certas medicações, como corticosteroides, terapia anti-reabsortiva para osteoporose, amiodarona, colestiramina ou suplementação de ferro

Intervenção:

• Combinação de LT4 + LT3, via oral, duas vezes ao dia durante 6 meses

  • Formulação: gotas (contendo LT3) e comprimidos (contendo LT4) pela manhã, e gotas (contendo LT3) à noite 

  • Ajuste de dose de acordo com o TSH nas semanas 6, 12 e 24, respeitando a proporção de T4/T3 entre 13:1 e 20:1. 

Controle:

• LT4 + placebo, via oral, 2x ao dia por 6 meses

  • Formulação: gotas (contendo LT4) e comprimidos (contendo LT4) pela manhã, e gotas (contendo placebo) à noite 

Desfechos:

• Primário: variação de SHBG após 6 meses 

• Secundários: IMC, alteração nos escores de qualidade de vida (questionários ThyPRO), TSH, T3L, T4L, perfil lipídico e marcadores de remodelamento ósseo (CTX, osteocalcina e fosfatase alcalina óssea)

• Exploratórios: relação T3L/T4L, frequência cardíaca e pressão arterial

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• • Grupo LT4+LT3 (N = 71) x Grupo LT4+Placebo (N = 70)

  • Idade média (anos): 55,5 (± 10,8) x 56,4 (± 13,0)

  • Sexo feminino: 74,6% x 67,1% 

  • IMC (kg/m2): 28,5 (± 5,5) x 28,7 (± 5,8)

  • Pressão arterial (mmHg): 128,4/78,2 x 128,7/77,6

  • Tempo após tireoidectomia total (meses): 113,5 x 107,1

  • Carcinoma papilífero ou folicular de tireoide: 97,1% x 91,1%

  • Carcinoma medular de tireoide: 1,4% x 4,5%

  • Bócio nodular benigno: 1,4% x 4,5%

  • Tratamento com radioiodo: 73% x 60%

  • Dose total diária de LT4 (μg/dia): 112,1 (± 28,7) x 114,9 (± 34,6)

  • Hipertensão arterial: 36,6% x 41,4%

  • Diabetes mellitus: 4,2% x 7,1%

  • Dislipidemia: 12,7% x 14,3%

  • Hipoparatireoidismo: 12,7% x 12,9%

  • Sintomas de hipotireoidismo:

    • Fraqueza: 50,7% x 51,4%

    • Ganho de peso: 47,9% x 41,4%

    • Redução de memória: 36,6% x 32,9%

• Taxa de descontinuação do tratamento ou perda de seguimento de 14,1% (influenciada também pela pandemia de COVID-19)

Resultados:

• Após 6 meses de tratamento, não houve diferença significativa nos marcadores teciduais de função tireoidiana, com SHBG discretamente maior no grupo LT4+LT3 (52,9 ± 25,8 nmol/L) em comparação ao grupo LT4 isolado (48,9 ± 33,1 nmol/L), mas sem diferença estatística (p = 0,47).

• Pacientes tratados com LT4+LT3 apresentaram uma redução de TSH em todas as visitas, com 33,3% dos pacientes com TSH abaixo do valor de referência após 6 meses, comparado a 19% no grupo placebo (p = 0,06). Apenas um paciente do grupo controle apresentou tireotoxicose iatrogênica.

• A incidência de TSH elevado foi maior no grupo controle (15,5%) do que no grupo LT4+LT3 (1,6%) ao final do estudo (p < 0,05), sem casos de hipotireoidismo evidente.

• O grupo LT4+LT3 apresentou níveis significativamente menores de LT4 (-0,9, IC 95% -1,7 a -0,2, p = 0,02) e maiores de LT3 (+0,3, IC 95% 0,1 a 0,5, p = 0,002) em comparação ao grupo controle.

• Não houve diferenças entre os grupos quanto aos escores de qualidade de vida, IMC, frequência cardíaca ou pressão arterial.

• Não houve diferença nos efeitos colaterais entre os grupos. Apenas um evento adverso grave foi registrado: um caso de hepatite aguda secundária à colelitíase no grupo LT4+LT3, considerado não relacionado ao tratamento.

• Não foram observadas diferenças entre os grupos em relação aos genótipos DIO2 e MCT10.

Conclusões:

• A combinação de levotiroxina (LT4) e liotironina (LT3) não foi mais eficaz do que a levotiroxina isolada em modificar marcadores teciduais de efeito periférico em pacientes com tireoidectomia total após 6 meses de tratamento.

Pontos Fortes:

• Realização da análise por intenção de tratar, que inclui todos os participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento, resultando em uma abordagem mais prática, realista e compatível com a vida real

• Administração de LT3 com ajuste de dose, mantendo a proporção adequada de T4L/T3L 

• Inclusão de casos de hipotireoidismo em pacientes submetidos à tireoidectomia total, garantindo ausência de função tireoidiana residual

• A estratificação por variantes genéticas (DIO2 e MCT10) permitiu controlar possíveis influências genéticas nos resultados

Pontos Fracos:

• Estudo realizado em um único centro e sem descrição da etnicidade dos participantes, o que limita a possibilidade de generalização e a validade externa 

• O desfecho primário foi a diferença de SHBG, usada como indicador de efeito tecidual do hormônio tireoidiano (indireto). No entanto, esse marcador não é específico e pode ser influenciado por outros fatores 

• Número relativamente pequeno de participantes, não alcançando a quantidade estimada pelo cálculo amostral

• A pandemia de COVID-19 pode ter afetado o seguimento e a adesão dos pacientes ao estudo, interferindo potencialmente nos resultados