Pergunta

• Ublituximabe é capaz de reduzir a taxa de surtos anuais em pacientes com diagnóstico de Esclerose Múltipla recorrente quando comparado à Teriflunomida?

Background

• A patogênese da Esclerose Múltipla (EM) envolve a atividade das células B. Neste contexto, anticorpos monoclonais direcionados ao antígeno CD20 (como rituximabe, ocrelizumabe e ofatumumabe) têm mostrado eficácia no tratamento desta doença que pode gerar grande morbidade nos pacientes. Ublituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 que se liga a um epítopo distinto no CD20 e foi projetado para ter maior afinidade por variantes do FcγRIIIa, ativando a função das células NK. Estudos experimentais mostraram que ublituximabe induz lise celular dependente de anticorpo de maneira mais eficaz do que outros anticorpos anti-CD20, o que poderia gerar respostas clínicas mais exuberantes. Nesses dois ensaios clínicos fase 3 (ULTIMATE I e II), ublituximabe foi comparado com a teriflunomida oral em pacientes com esclerose múltipla. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Foram apresentados os resultados de dois estudos randomizados com metodologia idêntica: ULTIMATE 1 com 549 participantes e ULTIMATE II com 545 participantes 

• Multicêntrico (104 centros em 10 países)

• Duplo cego (e double dummy), controlado por placebo

• Randomização eletrônica na proporção de 1:1 

• Cálculo de 220 participantes por grupo para um poder estatístico de 80%, com nível de significância bicaudal de 0,05, considerando 10% de desistências.

• Financiado pela indústria TG Therapeutics 

População

• Pacientes entre 18 e 55 anos com diagnóstico de EM recorrente-remitente recrutados entre 2017 e 2018.

Critérios de Inclusão

• Idade entre 18 e 55 anos.

• Diagnóstico de EM recorrente (segundo os critérios revisados de McDonald de 2010, ou seja, EMRR [EM recorrente-remitente] e EM secundariamente progressiva).

• Pelo menos dois surtos nos últimos 2 anos ou um surto e pelo menos uma lesão com realce de gadolínio no último ano.

• RM cerebral com alterações consistentes com esclerose múltipla.

• Escore na Escala Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) entre 0 e 5.5.

• Estabilidade neurológica por pelo menos 30 dias antes da triagem e avaliação inicial.

Critérios de Exclusão

• Tratamento com Anti-CD20 ou outras terapias direcionadas às células B, ou tratamentos a seguir: Alentuzumabe; Natalizumabe; Teriflunomida; Leflunomida; Transplante de células-tronco

• Exposição prévia a drogas modificadoras de doença nos meses anteriores à triagem:

  • 24 meses com cladribina

  • 6 meses com daclizumabe, azatioprina, metotrexato ou ciclofosfamida

  • 90 dias com fingolimode, moduladores experimentais de S1P, imunoglobulina IV e plasmaférese

  • 30 dias com acetato de glatirâmero, interferons, fumarato de dimetila, laquinimode ou glicocorticoides

• Diagnóstico de Esclerose Múltipla Primariamente Progressiva (EMPP).

Intervenção

• Grupo Ublituximab 

• Ublituximab 150 mg EV no dia 1 por 4 horas, seguida por 450 mg por 1 hora no dia 15 e nas semanas 24, 48 e 72, associado a placebo oral.

Controle

• Grupo Teriflunomida 

• Teriflunomida oral (14 mg/dia a partir do dia 1 até o final da semana 95), associado a placebo intravenoso seguindo o mesmo cronograma do grupo intervenção.

Desfechos

• Primário: taxa anual de surtos 

  • Definida como o número de surtos confirmados de esclerose múltipla por ano por participante, de acordo com critérios pré-estabelecidos, revisado por um painel independente.

• Secundários: número total de lesões com realce ao gadolínio na RM ponderada em T1; Número total de novas lesões ou lesões aumentadas na ressonância magnética ponderada em T2; Progressão da incapacidade confirmada em 12 semanas; Número de participantes sem evidência de atividade da doença entre as semanas 24 e 96; Número de participantes com comprometimento cognitivo no teste Symbol Digit Modalities (redução de ≥4 pontos); Variação percentual no volume cerebral do início do estudo até a semana 96.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Ublituximabe (I) (N=271) x Teriflunomida (I) (N=274)  x Grupo Ublituximabe (II) (N=272) x Teriflunomida (II) (N=272)

• Idade: 36,2 x 37,0 // 34,5 x 36,2

• Sexo feminino (%): 61,3 x 65,3 // 65,4 x 64,7

• Raça branca (%): 97,4 x 97,1 // 98,9 x 98,5

• Raça negra (%): 2,2 x 2,2 // 0,7 x 1,1

• Outra raça (%): 0,4 x 0,7 // 0,4 x 0,4

• Esclerose múltipla remitente-recorrente (%): 97,4 x 98,5 // 98,5 x 98,2

• Esclerose múltipla secundária progressiva (%): 2,6 x 1,5 // 1,5 x 1,8

• Tempo desde início dos sintomas (anos): 7,5 x 6,8 // 7,3 x 7,4

• Tempo desde diagnóstico (anos): 4,9 x 4,5 // 5,0 x 5,0

• Participantes com terapia modificadora da doença prévia (%): 59,8 x 59,1 // 50,7 x 57,0

• Terapia prévia com Interferon (%): 19,2 x 17,9 // 26,1 x 21,3

• Terapia prévia com Acetato de glatirâmer (%): 16,6 x 13,1 // 14,7 x 12,5

• Terapia prévia com Laquinimod (%): 7,0 x 8,0 // 10,7 x 11,0

• Terapia prévia com Fumarato de dimetila (%): 3,0 x 2,6 // 1,5 x 0,4

• Terapia prévia com Fingolimode (%): 1,8 x 0,7 // 0,7 x 1,1

• Outra terapia prévia (%): 2,6 x 6,2 // 6,2 x 6,6

• Número de surtos nos últimos 12 meses: 1,3 x 1,4 // 1,3 x 1,2

• Número de surtos nos últimos 24 meses: 1,8 x 2,0 // 1,8 x 1,8

• EDSS inicial: 3,0 x 2,9 // 2,8 x 3,0

• Volume lesões na RM T2 (cm3): 15,9 x 14,9 // 14,7 x 15,7

• Número de lesões na RM T2: 64,1 x 60,4 // 65,3 x 64,0

• Ausência de lesões realçadas por gadolínio na RM T1 (%): 56,7 x 57,4 // 48,2 x 50,0

• Número de lesões realçadas por gadolínio na RM T1: 2,3 x 1,6 // 2,6 x 2,5

Resultados

• No estudo ULTIMATE I a taxa anual ajustada de surtos ao longo de 96 semanas foi menor no grupo ublituximabe, sendo de 0,08 vs 0,19 no grupo teriflunomida (rate ratio 0,41; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,27 a 0,62; P<0,001). 

• No estudo ULTIMATE II, as taxas correspondentes foram de 0,09 e 0,18 nos grupos ublituximabe vs teriflunomida (rate ratio 0,51; IC de 95%, 0,33 a 0,78; P=0,002).

• Desfechos secundários: 

  • Número de lesões com realce ao gadolínio (na RM ponderada em T1): Ublituximab: 0,02 e 0,01 (ULTIMATE I e II) x Teriflunomida: 0,49 e 0,25 (ULTIMATE I e II); p<0,01 na comparação em ambos os estudos 

  • Número de lesões hiperinintensas novas ou em aumento (na RM ponderada em T2): Ublituximab: 0,21 e 0,28 (ULTIMATE I e II) x Teriflunomida: 2,79 e 2,83 (ULTIMATE I e II); p<0,01 na comparação em ambos os estudos 

  • Não houve diferença na piora da deficiência confirmada com 12 semanas entre os grupos 

  • Número de participantes sem evidência de atividade da doença: Ublituximab: 44,6% e 43,0%  (ULTIMATE I e II) Teriflunomida: 15,0% e 11,4%  (ULTIMATE I e II)

• Eventos adversos grau 3 ou superior ocorreram em 21,3% no grupo ublituximab vs 14,1% no grupo teriflunomida.

• Eventos adversos graves ocorreram em 10,8% no grupo ublituximabe vs 7,3% no grupo teriflunomida, com 3 mortes no grupo ublituximabe (pneumonia, encefalite por após sarampo e salpingite após gravidez ectópica).

Conclusões

• Em pacientes com esclerose múltipla remitente o tratamento com ublituximabe resultou em uma taxa anual de recaídas mais baixa e menos lesões cerebrais do que a teriflunomida.

Pontos Fortes

• Baixa taxa de perdas.

• Utilização de desfechos clínicos (taxas de surtos e escalas de incapacidade), assim como desfechos radiológicos.

Pontos Fracos

• Ausência de estratificação de acordo com características dos pacientes, em especial gravidade da doença.

• Baixa representatividade de população latina e negra. 

• Exclusão de pacientes com uso recente de outras DMT. 

• Não comparação com medicações mais modernas e potentes já amplamente utilizadas para a EM.

• Industria patrocinadora participou da análise dos dados e pagou por assistência na escrita do texto