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    Troca para Insulina Semanal Icodec versus Insulina Diária Degludec em Pacientes com Diabetes Tipo 2 Tratados com Insulinização Basal

    07 de janeiro de 2025

    8 minutos de leitura

    Residente Colaborador:

    Gabriel Ibrahim Borba Carneiro

    Pergunta:

    • O uso da insulina semanal icodec é eficaz e seguro quando comparada à insulina diária degludec em pacientes com diabetes tipo 2 em terapia de insulinização basal?

    Background:

    • Estudos sugerem que a administração semanal de insulina pode aumentar a adesão ao tratamento do diabetes, similar ao observado em agonistas de GLP-1. A insulina icodec, um análogo de insulina basal com meia-vida longa devido à ligação reversível à albumina, tem potencial para simplificar o manejo do diabetes tipo 2, mantendo eficácia e segurança comprovadas em estudos de fase 2. O programa clínico ONWARDS foi desenvolvido para avaliar a eficácia e segurança da insulina icodec em diferentes populações de pacientes com diabetes tipo 2, com diversas gravidades da doença. O estudo ONWARDS 2, como parte deste programa, tem como objetivo comparar diretamente as insulinas icodec e degludec em pacientes com diabetes inadequadamente controlado por insulinização basal diária.

    Desenho do Estudo:

    • Ensaio clínico randomizado

    • Multicêntrico e multinacional (71 centros, 69 incluindo pacientes; 9 países – Bulgária, Alemanha, Japão, Polônia, Portugal, África do Sul, Coreia do Sul, Ucrânia, EUA)

    • Aberto (open-label)

    • Controle ativo, treat-to-target (guiado por metas terapêuticas)

    • Duração de 26 semanas de intervenção, seguidas por 5 semanas de acompanhamento.

    • Randomização 1:1 para icodec semanal ou degludec diária subcutâneas, realizada via sistema interativo online (IWRS), com alocação estratificada nos centros participantes

    • Tamanho amostral estimado em 520 participantes para assegurar 90% de poder estatístico na demonstração de não inferioridade da redução de HbA1c em 26 semanas. Margem de não inferioridade de 0,3%, conforme padrão para medicamentos antidiabéticos. Após a demonstração de não inferioridade, realizou-se teste de superioridade da icodec frente à degludec

    População:

    • Pacientes adultos, com diabetes tipo 2 em uso de insulina basal, incluídos entre maio de 2021 a julho de 2021 

    Critérios de Inclusão:

    • Idade ≥ 18 anos;

    • IMC ≤ 40 kg/m

    • Diabetes tipo 2 diagnosticado ≥ 180 dias antes do rastreamento 

    • Uso de insulina basal em 1 ou 2 aplicações diárias, com ou sem hipoglicemiantes orais, em doses estáveis ≥ 90 dias

    • Hemoglobina glicada (HbA1c) entre 7% e 10% 

    Critérios de Exclusão 

    • Suspeita ou conhecimento de hipersensibilidade aos produtos utilizados no ensaio clínico

    • Gestação, lactação, com planejamento de gestar ou com potencial de, sem o devido método contraceptivo 

    • Condições ameaçadoras da segurança e/ou do seguimento adequado do paciente (conforme avaliação subjetiva do examinador)

    • Cetoacidose diabética nos últimos 90 dias 

    • Eventos cardiovasculares agudos nos últimos 180 dias 

    • Retinopatia ou maculopatia potencialmente instáveis 

    • Insuficiência renal, hepática ou cardíaca NYHA IV 

    Intervenção

    • Troca da insulina previamente utilizada por insulina semanal icodec (700 UI/ml):

      • Na randomização, a dose semanal inicial foi equivalente à dose basal diária multiplicada por 7, com incremento adicional de 50% na primeira aplicação.

      • A partir da segunda semana, a titulação da dose semanal foi ajustada conforme glicemia capilar em jejum (alvo de 80–130 mg/dL), com variação de ±20 unidades semanais.

    Controle:

    • Troca da insulina previamente utilizada por insulina diária degludec (100 UI/ml):

      • A titulação da dose semanal foi ajustada conforme glicemia capilar em jejum (alvo de 80–130 mg/dL), com variação de ±3 unidades semanais.

    Outras Definições e Tratamentos: 

    • Todos os hipoglicemiantes orais pré-existentes foram mantidos, exceto os secretagogos (sulfonilureias e glinidas), seguindo o mesmo protocolo do grupo intervenção.

    Desfechos:

    • Primário: mudança na HbA1c da baseline até a semana 26

    • Secundários: mudança na glicose em jejum; valor total do escore de satisfação Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), tempo no intervalo-alvo de glicose em monitorização contínua de glicose (CGM) entre as semanas 22 e 26; HbA1c abaixo de 7%; HbA1c menor ou igual a 6.5% com e sem hipoglicemias graus 2 e 3 nas últimas 12 semanas 

    • Segurança: número de hipoglicemias clinicamente significativos (grau 2, equivalente a < 54 mg/dL, confirmado em glicosímetros validados); hipoglicemias graves (grau 3, sem valor específico, mas associada a disfunção cognitiva grave com necessidade de intervenção para recuperação); hipoglicemias grau 2 ou 3 (combinadas) entre semanas 0 e 31; tempo em glicose < 54 mg/dL ou > 180 mg/dL entre semanas 22 e 26; dose média semanal de insulina entre semanas 24 e 26; mudança de peso corporal entre baseline e semana 26

    Características dos Pacientes:

     

    Masculino (57% Masculino)Feminino (43% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    • Características demográficas, clínicas e terapêuticas similares entre os grupos, exceto por maior proporção do sexo masculino e peso corporal mais elevado no grupo icodec, e maior dose total diária de insulina basal no grupo degludec.

    • Grupo Icodec (N=263) x Grupo Degludec (N=263)

      • Idade (anos): 62,3 x 62,6

      • Peso (kg): 83,7 x 81,5

      • IMC (kg/m²): 29,5 x 29,2

      • HbA1c (%): 8,17 x 8,10

      • Glicose em jejum (mg/dL): 152,2 x 150,7

      • Duração do diabetes (anos): 16,5 x 16,9

      • Raça (total)

        • Branca: 57%

        • Asiática: 37%

        • Afro-americana: 4%

        • Outros: 1%

        • Indígena americana: <1%

      • Insulina basal pré-randomização (Icodec x Degludec)

        • Glargina U100: 42% x 41%

        • Degludec: 29% x 28%

        • Glargina U300: 14% x 17%

        • NPH (isofana): 12% x 12%

        • Detemir: 3% x 3%

      • Uso de hipoglicemiantes orais pré-randomização (Icodec x Degludec)

        • Metformina: 82% x 85%

        • Inibidores de SGLT2: 34% x 32%

        • Agonistas do receptor de GLP-1: 26% x 26%

        • Inibidores de DPP-4: 23% x 26%

        • Sulfonilureias: 23% x 22%

        • Inibidor de α-glucosidase: 5% x 5%

        • Tiazolidinedionas: 5% x 4%

        • Glinidas: 4% x 3%

    Resultados:

    • A redução média da HbA1c foi significativamente maior no grupo icodec (-0,93%) em comparação ao grupo degludec (-0,71%), com diferença de tratamento estimada (ETD) de -0,22% (IC 95% -0,37 a -0,08; p < 0,001). A insulina icodec demonstrou não inferioridade (p < 0,0001) e superioridade (p = 0,0028) em relação à insulina degludec.

    • Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo icodec atingiu HbA1c < 7% na semana 26 em comparação ao grupo degludec (OR 1,88; IC 95% 1,26–2,79; p < 0,0019). O mesmo padrão foi observado para HbA1c ≤ 6,5%, com OR de 1,93 (IC 95% 1,13–3,28; p = 0,016).

    • A satisfação com o tratamento, avaliada pelo escore DTSQ, foi significativamente maior no grupo icodec em comparação ao grupo degludec, com diferença média estimada de 1,25 pontos (IC 95% 0,41–2,10; p = 0,0035).

    • Eventos de hipoglicemia graus 2 e 3 foram mais frequentes no grupo icodec (14%) em comparação ao grupo degludec (7%; OR 1,89; IC 95% 1,05–3,41; p = 0,034).

    • A mudança de peso foi mais favorável ao grupo degludec, com um ganho de +1,40 kg no grupo icodec versus -0,30 kg no grupo degludec (ETD 1,70 kg; IC 95% 0,76–2,63; p < 0,05).

    • Eventos adversos foram relatados em 61% dos pacientes no grupo icodec e em 51% no grupo degludec. Os eventos graves foram analisados como improváveis de serem relacionados ao tratamento. Dois óbitos ocorreram em cada grupo, todos atribuídos a causas não relacionadas às insulinas do estudo.

    • Hipersensibilidade e reações locais no local de aplicação foram raras e similares entre os dois grupos.

    Conclusões:

    • Em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulinização basal, a insulina semanal icodec é não inferior e superior à insulina diária degludec na redução de HbA1c após 26 semanas de tratamento.

    Pontos Fortes:

    • Multicêntrico, randomizado, população diversificada, permitindo maior validade externa dos resultados 

    • Alta taxa de finalização do estudo por parte dos participantes 

    • Comparação ativa com tratamento padrão-ouro disponível no mercado internacional

    • Relevância clínica – nova alternativa farmacológica com potencial de revolucionar prática médica diária. 

    • Permissão de outros tratamentos adjuvantes para diabetes favorece hipóteses de seus efeitos em contexto de vida real 

    Pontos Fracos:

    • A necessidade de ser um estudo aberto (open-label) para permitir a avaliação da satisfação dos pacientes com a redução do número de injeções pode ter introduzido vieses nos relatos dos participantes, particularmente em relação à frequência e intensidade de desfechos, como eventos adversos e hipoglicemias.

    • Falta de investigação do controle glicêmico durante a semana 

    • Novo Nordisk: responsável pelo financiamento do estudo, sendo alguns autores membros da empresa. Representantes participaram da coleta de dados, seguimento, análise estatística, preparação e revisão dos dados


    Autor do conteúdo

    Andressa Leitao


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/troca-para-insulina-semanal-icodec-versus-insulina-diaria-degludec-em-pacientes-com-diabetes-tipo-2-tratados-com-insulinizacao-basal


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