Residente Colaborador:

Gabriel Ibrahim Borba Carneiro

Pergunta:

• O uso da insulina semanal icodec é eficaz e seguro quando comparada à insulina diária degludec em pacientes com diabetes tipo 2 em terapia de insulinização basal?

Background:

• Estudos sugerem que a administração semanal de insulina pode aumentar a adesão ao tratamento do diabetes, similar ao observado em agonistas de GLP-1. A insulina icodec, um análogo de insulina basal com meia-vida longa devido à ligação reversível à albumina, tem potencial para simplificar o manejo do diabetes tipo 2, mantendo eficácia e segurança comprovadas em estudos de fase 2. O programa clínico ONWARDS foi desenvolvido para avaliar a eficácia e segurança da insulina icodec em diferentes populações de pacientes com diabetes tipo 2, com diversas gravidades da doença. O estudo ONWARDS 2, como parte deste programa, tem como objetivo comparar diretamente as insulinas icodec e degludec em pacientes com diabetes inadequadamente controlado por insulinização basal diária.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico e multinacional (71 centros, 69 incluindo pacientes; 9 países – Bulgária, Alemanha, Japão, Polônia, Portugal, África do Sul, Coreia do Sul, Ucrânia, EUA)

• Aberto (open-label)

• Controle ativo, treat-to-target (guiado por metas terapêuticas)

• Duração de 26 semanas de intervenção, seguidas por 5 semanas de acompanhamento.

• Randomização 1:1 para icodec semanal ou degludec diária subcutâneas, realizada via sistema interativo online (IWRS), com alocação estratificada nos centros participantes

• Tamanho amostral estimado em 520 participantes para assegurar 90% de poder estatístico na demonstração de não inferioridade da redução de HbA1c em 26 semanas. Margem de não inferioridade de 0,3%, conforme padrão para medicamentos antidiabéticos. Após a demonstração de não inferioridade, realizou-se teste de superioridade da icodec frente à degludec

População:

• Pacientes adultos, com diabetes tipo 2 em uso de insulina basal, incluídos entre maio de 2021 a julho de 2021 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos;

• IMC ≤ 40 kg/m² 

• Diabetes tipo 2 diagnosticado ≥ 180 dias antes do rastreamento 

• Uso de insulina basal em 1 ou 2 aplicações diárias, com ou sem hipoglicemiantes orais, em doses estáveis ≥ 90 dias

• Hemoglobina glicada (HbA1c) entre 7% e 10% 

Critérios de Exclusão 

• Suspeita ou conhecimento de hipersensibilidade aos produtos utilizados no ensaio clínico

• Gestação, lactação, com planejamento de gestar ou com potencial de, sem o devido método contraceptivo 

• Condições ameaçadoras da segurança e/ou do seguimento adequado do paciente (conforme avaliação subjetiva do examinador)

• Cetoacidose diabética nos últimos 90 dias 

• Eventos cardiovasculares agudos nos últimos 180 dias 

• Retinopatia ou maculopatia potencialmente instáveis 

• Insuficiência renal, hepática ou cardíaca NYHA IV 

Intervenção

• Troca da insulina previamente utilizada por insulina semanal icodec (700 UI/ml):

  • Na randomização, a dose semanal inicial foi equivalente à dose basal diária multiplicada por 7, com incremento adicional de 50% na primeira aplicação.

  • A partir da segunda semana, a titulação da dose semanal foi ajustada conforme glicemia capilar em jejum (alvo de 80–130 mg/dL), com variação de ±20 unidades semanais.

Controle:

• Troca da insulina previamente utilizada por insulina diária degludec (100 UI/ml):

  • A titulação da dose semanal foi ajustada conforme glicemia capilar em jejum (alvo de 80–130 mg/dL), com variação de ±3 unidades semanais.

Outras Definições e Tratamentos: 

• Todos os hipoglicemiantes orais pré-existentes foram mantidos, exceto os secretagogos (sulfonilureias e glinidas), seguindo o mesmo protocolo do grupo intervenção.

Desfechos:

• Primário: mudança na HbA1c da baseline até a semana 26

• Secundários: mudança na glicose em jejum; valor total do escore de satisfação Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), tempo no intervalo-alvo de glicose em monitorização contínua de glicose (CGM) entre as semanas 22 e 26; HbA1c abaixo de 7%; HbA1c menor ou igual a 6.5% com e sem hipoglicemias graus 2 e 3 nas últimas 12 semanas 

• Segurança: número de hipoglicemias clinicamente significativos (grau 2, equivalente a < 54 mg/dL, confirmado em glicosímetros validados); hipoglicemias graves (grau 3, sem valor específico, mas associada a disfunção cognitiva grave com necessidade de intervenção para recuperação); hipoglicemias grau 2 ou 3 (combinadas) entre semanas 0 e 31; tempo em glicose < 54 mg/dL ou > 180 mg/dL entre semanas 22 e 26; dose média semanal de insulina entre semanas 24 e 26; mudança de peso corporal entre baseline e semana 26

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Características demográficas, clínicas e terapêuticas similares entre os grupos, exceto por maior proporção do sexo masculino e peso corporal mais elevado no grupo icodec, e maior dose total diária de insulina basal no grupo degludec.

• Grupo Icodec (N=263) x Grupo Degludec (N=263)

  • Idade (anos): 62,3 x 62,6

  • Peso (kg): 83,7 x 81,5

  • IMC (kg/m²): 29,5 x 29,2

  • HbA1c (%): 8,17 x 8,10

  • Glicose em jejum (mg/dL): 152,2 x 150,7

  • Duração do diabetes (anos): 16,5 x 16,9

  • Raça (total)

    • Branca: 57%

    • Asiática: 37%

    • Afro-americana: 4%

    • Outros: 1%

    • Indígena americana: <1%

  • Insulina basal pré-randomização (Icodec x Degludec)

    • Glargina U100: 42% x 41%

    • Degludec: 29% x 28%

    • Glargina U300: 14% x 17%

    • NPH (isofana): 12% x 12%

    • Detemir: 3% x 3%

  • Uso de hipoglicemiantes orais pré-randomização (Icodec x Degludec)

    • Metformina: 82% x 85%

    • Inibidores de SGLT2: 34% x 32%

    • Agonistas do receptor de GLP-1: 26% x 26%

    • Inibidores de DPP-4: 23% x 26%

    • Sulfonilureias: 23% x 22%

    • Inibidor de α-glucosidase: 5% x 5%

    • Tiazolidinedionas: 5% x 4%

    • Glinidas: 4% x 3%

Resultados:

• A redução média da HbA1c foi significativamente maior no grupo icodec (-0,93%) em comparação ao grupo degludec (-0,71%), com diferença de tratamento estimada (ETD) de -0,22% (IC 95% -0,37 a -0,08; p < 0,001). A insulina icodec demonstrou não inferioridade (p < 0,0001) e superioridade (p = 0,0028) em relação à insulina degludec.

• Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo icodec atingiu HbA1c < 7% na semana 26 em comparação ao grupo degludec (OR 1,88; IC 95% 1,26–2,79; p < 0,0019). O mesmo padrão foi observado para HbA1c ≤ 6,5%, com OR de 1,93 (IC 95% 1,13–3,28; p = 0,016).

• A satisfação com o tratamento, avaliada pelo escore DTSQ, foi significativamente maior no grupo icodec em comparação ao grupo degludec, com diferença média estimada de 1,25 pontos (IC 95% 0,41–2,10; p = 0,0035).

• Eventos de hipoglicemia graus 2 e 3 foram mais frequentes no grupo icodec (14%) em comparação ao grupo degludec (7%; OR 1,89; IC 95% 1,05–3,41; p = 0,034).

• A mudança de peso foi mais favorável ao grupo degludec, com um ganho de +1,40 kg no grupo icodec versus -0,30 kg no grupo degludec (ETD 1,70 kg; IC 95% 0,76–2,63; p < 0,05).

• Eventos adversos foram relatados em 61% dos pacientes no grupo icodec e em 51% no grupo degludec. Os eventos graves foram analisados como improváveis de serem relacionados ao tratamento. Dois óbitos ocorreram em cada grupo, todos atribuídos a causas não relacionadas às insulinas do estudo.

• Hipersensibilidade e reações locais no local de aplicação foram raras e similares entre os dois grupos.

Conclusões:

• Em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulinização basal, a insulina semanal icodec é não inferior e superior à insulina diária degludec na redução de HbA1c após 26 semanas de tratamento.

Pontos Fortes:

• Multicêntrico, randomizado, população diversificada, permitindo maior validade externa dos resultados 

• Alta taxa de finalização do estudo por parte dos participantes 

• Comparação ativa com tratamento padrão-ouro disponível no mercado internacional

• Relevância clínica – nova alternativa farmacológica com potencial de revolucionar prática médica diária. 

• Permissão de outros tratamentos adjuvantes para diabetes favorece hipóteses de seus efeitos em contexto de vida real 

Pontos Fracos:

• A necessidade de ser um estudo aberto (open-label) para permitir a avaliação da satisfação dos pacientes com a redução do número de injeções pode ter introduzido vieses nos relatos dos participantes, particularmente em relação à frequência e intensidade de desfechos, como eventos adversos e hipoglicemias.

• Falta de investigação do controle glicêmico durante a semana 

• Novo Nordisk: responsável pelo financiamento do estudo, sendo alguns autores membros da empresa. Representantes participaram da coleta de dados, seguimento, análise estatística, preparação e revisão dos dados