Colaboradora:

Pamela Martins de Morais

Pergunta:

• O uso de terapia intensiva em pacientes com diabetes tipo 1 reduz a incidência de eventos cardiovasculares a longo prazo em comparação com a terapia convencional?

Background:

• O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) está associado a complicações de longo prazo que afetam os olhos, os rins e os sistemas nervosos periférico e autônomo. Os estudos  "Diabetes Control and Complications Trial" (DCCT) e "Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications" (EDIC) demonstraram um efeito benéfico consistente da terapia intensiva no desenvolvimento e progressão dessas complicações. Embora a doença cardiovascular não seja específica do DM1, este está associado a um aumento de pelo menos 10 vezes na sua incidência. Utilizando dados de acompanhamento de longo prazo da coorte DCCT/EDIC, este estudo avaliou se a terapia intensiva reduz o risco de eventos cardiovasculares entre pacientes com diabetes tipo 1.   

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (29 centros nos Estados Unidos e Canadá)

• Controlado

• Randomizado  (1441 participantes foram randomizados 1:1 para tratamento intensivo ou convencional, estratificada por idade e duração do diabetes)

• Não houve análise comparativa entre os grupos até que 50 pacientes no grupo de tratamento convencional tivesse um evento cardiovascular, proporcionando ao estudo um poder estatístico de 85% para detectar uma redução de 50% no risco de eventos cardiovasculares entre os grupos.

• Foram tratados por uma média de 6,5 anos (1983 a 1993). 

População:

• Pacientes com diabetes tipo 1 incluídos entre 1983 e 1993

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico de DM1

• Idade 13 e 39 anos de idade

• Duração do diabetes entre 1 e 15 anos

Critérios de Exclusão:

• Presença de doença cardiovascular 

• Hipertensão (definida por uma pressão arterial de 140/90 mmHg ou mais)

• Hipercolesterolemia (definida por um nível de colesterol sérico obtido após um jejum noturno de pelo menos 3 DP acima das médias específicas de idade e sexo)

• Outras doenças graves ou crônicas

• Uso de medicamentos que interferem no controle glicêmico

• Gravidez

Intervenção:

• Terapia intensiva de controle do diabetes:

  • Uso de três ou mais injeções diárias de insulina ou tratamento com bomba de insulina externa, com ajustes de dose baseados em pelo menos quatro medições diárias de glicose auto-monitoradas.

  • Metas diárias de glicose: 70 a 120 mg/dL (3,9 a 6,7 mmol/L) antes das refeições e picos de menos de 180 mg/dL (10,0 mmol/L) após as refeições.

  • Meta para hemoglobina glicada: menos de 6,05% (2 desvios padrão acima do valor médio para pessoas sem diabetes).

Controle:

• Terapia convencional de controle:

• Uma ou duas injeções diárias de insulina

• Sem metas de glicose além daquelas necessárias para prevenir sintomas de hiperglicemia e hipoglicemia

• Monitoramento glicêmico diário ou menos frequente, ajustes menos frequentes na dose de insulina, educação básica sobre manejo do diabetes, alvo de hemoglobina glicada (HbA1c) usualmente em torno de 8-9%

Desfechos:

• Primário: incidência de eventos cardiovasculares maiores, incluindo infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral, morte por doença cardiovascular, infarto do miocárdio subclínico, angina ou necessidade de revascularização/angioplastia.

• Secundário: prevalência de microalbuminúria e albuminúria; prevalência de um valor de creatinina sérica de pelo menos 2 mg por decilitro; hemoglobina glicada.

Características dos Pacientes:

• Grupo Tratamento Intensivo (N=711) x Tratamento Convencional (N=730)

  • Idade (anos) 27±7 x 27±7

  • Sexo feminino (%) 49 x 46 

  • Retinopatia (%) 51 x 48 

  • Duração do diabetes (anos) 6±4 x 5±4

  • Tabagista ativo (%) 19 x 18

  • IMC (kg/m²) 23,4±2,7 x 23,4±2,9 

  • Pressão arterial sistólica (mmHg) 113±12 x 115±12

  • Pressão arterial diastólica (mmHg) 72±9 x 73±9 

  • Hipertensão (%) 0 x 0 

  • Colesterol HDL (mg/dl) 51±12 x 50±12

  • Colesterol LDL (mg/dl) 110±29 x 109±29

  • Colesterol total (mg/dl) 177±33 x 176±34

  • Triglicerídios (mg/dl) 81±43 x 82±51

  • Hyperlipidemia (%) 0 x 0

  • Albuminúria (mg/24 hr) 16,4±19,6 x 15,5±17,9

  • Albuminúria ≥ 40 mg/24hr (%)  5 x 5

  • Albuminúria ≥ 300 mg/24hr (%) 0 x 0

  • Creatinina sérica ≥ 2 mg/dl (%) 0 x 0

  • Diálise ou transplante (%) 0 x 0

  • Hemoglobina glicada (%) 9,1±1,6 x 9,1±1,6

  • Frequência cardíaca (batimentos/min) 68±11 x 68±11

Resultados:

• O tratamento intensivo reduziu o risco de qualquer evento de doença cardiovascular em 42% (intervalo de confiança de 95%, 9 a 63%; P = 0,02) e o risco de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral ou morte por doença cardiovascular em 57% (intervalo de confiança de 95%, 12 a 79%; P = 0,02).

• Durante a média de 17 anos de acompanhamento, ocorreram 46 eventos de doença cardiovascular em 31 pacientes que receberam tratamento intensivo no DCCT, em comparação com 98 eventos em 52 pacientes que receberam tratamento convencional. As respectivas taxas de eventos foram 0,38 e 0,80 por 100 pacientes-ano (P = 0,007).

• Os pacientes no grupo de tratamento intensivo tiveram um risco 47% menor de apresentar um evento cardiovascular em comparação com os pacientes no grupo de tratamento convencional (taxa de risco de 0,53, p = 0,005). 

• A diminuição dos valores de hemoglobina glicosilada foi significativamente associada à maioria dos efeitos positivos do tratamento intensivo no risco de doença cardiovascular. Uma diminuição de 10% no valor médio de hemoglobina glicada apresentou HR 0.80, com IC 0.70-0.91 e valor de P < 0.001.

• A microalbuminúria (hazard ratio 2.93, IC 1.85-4.65, P<0.001) e a albuminúria (HR 2.57, IC 1.36-4.88, P = 0.009) foram associadas a um aumento significativo no risco de doença cardiovascular, por um fator superior a 2,5. No entanto, as diferenças entre os grupos de tratamento permaneceram significativas (P ≤ 0,05) após ajuste para estes fatores.

Conclusões:

• A terapia intensiva para diabetes reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 1.

Pontos Fracos:

• O número total de eventos permaneceu relativamente baixo, impedindo uma avaliação definitiva dos efeitos do tratamento sobre os riscos dos diferentes tipos de eventos cardiovasculares.

• Alguns dos eventos cardiovasculares, como a necessidade de revascularização, dependiam do julgamento de médicos e estavam sujeitos ao viés de aplicação.

• A fração de infartos do miocárdio silenciosos foi relativamente alta em comparação com a de outros estudos.

• As intervenções foram desmascaradas durante o estudo DCCT/EDIC, possivelmente introduzindo viés na determinação de eventos cardiovasculares ou na aplicação de terapias que podem ter afetado o risco de doença cardiovascular.

Pontos Fortes:

• Coleta uniforme dos dados históricos. Os dados históricos foram coletados de forma uniforme, garantindo consistência e precisão na análise.

• Os resultados cardiovasculares encontrados apresentaram gravidade clínica significativa, destacando a relevância dos achados.

• Adjudicação mascarada dos eventos. A avaliação dos eventos cardiovasculares foi feita por um comitê independente, que não sabia a qual grupo de tratamento os pacientes pertenciam, evitando viés na avaliação dos desfechos.

• Durante a maior parte do acompanhamento, os participantes do DCCT/EDIC foram tratados predominantemente por médicos independentes, reduzindo a possibilidade de viés relacionado ao tratamento.