Pergunta:

• Pegvisomanto é efetivo no tratamento da acromegalia?

Background:

• A acromegalia é causada por um adenoma hipofisário produtor de GH. A cura pós cirurgia transesfenoidal ocorre em menos de 60% dos pacientes, e frequentemente tratamento adjuvante é necessário. O uso de agonista dopaminérgico (como cabergolina) e ligantes de 1ª geração (como octreotide) podem ser opções, mas tem eficácia baixa (~30-40%) no controle bioquímico da doença. O pegvisomanto é uma molécula geneticamente modificada do hormônio do crescimento que atua através do bloqueio dos receptores de GH, prevenindo assim sua ativação. O resultado é uma redução da produção de IGF-1 pelo fígado e outros tecidos. Neste contexto, o presente estudo avaliou se o uso de pegvisomanto auxiliaria no controle bioquímico de pacientes com acromegalia.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (EUA e Europa)

• Duplo cego, placebo controlado

• Randomização na proporção de 1:1:1:1 de placebo e 3 diferentes doses da medicação (pegvisomanto 10, 15, 20mg e placebo), com estratificação por nível de IGF-1

• Não pormenorizados detalhes do cálculo amostral 

População:

• Pacientes com acromegalia descontrolada

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos

• Acromegalia sem controle definida por: 

  • IGF-1 >1,3x o limite superior da normalidade para idade e sexo

Critérios de Exclusão:

• Uso concomitante de ligante ou cabergolina

Intervenção:

• Pegvisomanto 10mg SC diário OU 

• Pegvisomanto 15mg SC diário OU

• Pegvisomanto 20mg SC diário

Controle:

• Placebo SC diário

Outros Tratamentos e Definições:

• Os pacientes do grupo intervenção recebiam um loading dose de 80mg de pegvisomanto para atingir mais rapidamente o estado de equilíbrio da droga 

Desfechos:

• Primário: nível de IGF-1 em 12 semanas

• Secundários: sintomas apresentados, tamanho de dedos e efeitos colaterais

Características dos Pacientes:

112 pacientes incluídos, sendo 63 homens e 49 mulheres

• Placebo (N=32) x Pegvisomato 10mg (N=26) x 15 mg (N=26) x 20mg (N=28)

• Idade em anos: 50±15 x 47±12 x 46±15 x 48±13

• Duração da doença em anos: 8±8 x 8±7 x 8±7 x 8±7

• Cirurgia prévia: 26 (81%) x 22 (85%) x 22 (85%) x 23 (82%)

• RxT prévia: 17 (53%) x 11 (42%) x 14 (54%) x 15 (54%)

• IMC: 30,6±4,6 x 31,2±6,2 x 31,9±5,7 x 30,2±5,8

• GH em ng/mL: 8,7±20,1 x 7,8±10,5 x 11,5±23,1 x 8,1±10,6

• IGF-1 em ng/mL: 670±288 x 627±251 x 649±293 x 732±205

• Volume tumoral em mL: 1,9±1,8 x 2,4±2,6 x 3,3±6,1 x 2,1±1,9

Resultados:

• Houve redução significativa dos valores de IGF-1 quanto maior a dose de pegvisomanto usada: -4,0±16,8 no placebo, -26,7±27,9 com 10mg, -50,1±26,7 em 15mg e -62,5±21,3 com 20mg ao dia

• Ao final de 12 semanas, havia significativamente mais pacientes com IGF-1 normal no grupo pegvisomanto: 3 (10%) no placebo vs 10 (38%) no grupo 10mg, 18 (75%) com 15mg e 23 (82%) com 20mg

• Por ser uma medicação que age na periferia e não tem ação antitumoral, houve aumento significativo do GH com pegvisamento: placebo -0,8±5,0, +2,7±5,5 com 10mg, +9,2±10,6 com 15mg e +14,4±21,2 no grupo 20mg; apesar disto o tamanho tumoral se manteve estável em todos os grupos

• Houve melhora dos sintomas e do tamanho do dedo no grupo pegvisomanto em comparação com o placebo

• Os efeitos colaterais foram semelhantes em todos os grupos, com os principiais sendo reações locais da injeção, cefaleia, náusea e diarreia. Apenas um paciente teve hepatotoxicidade e precisou ser retirado do estudo. 

Conclusões:

• O pegvisomanto aumentou significativamente o controle de acromegalia em pacientes com controle bioquímico inadequado 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com maior validade externa

• Considerando que acromegalia é uma doença rara, o estudo contou com um grande número de pacientes 

Pontos Fracos:

• Follow-up curto, especialmente para checar aumento tumoral no grupo pegvisomanto. Como a medicação age na periferia, impedindo que o GH estimule produção do IGF-1, há aumento do GH sérico e risco teórico de aumento tumoral

• Não houve cálculo amostral para definir se o tamanho de amostra era adequado