Tratamento com Ésteres de Cetona por 2 Semanas em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada
24 de dezembro de 2024
7 minutos de leitura
Quais os efeitos cardiovasculares do tratamento com ésteres de cetona em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada?
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada é uma das principais causas de complicações e óbitos entre pessoas com DM2. Em pacientes sem DM2 com insuficiência cardíaca crônica com fração de ejeção reduzida, o aumento súbito dos níveis de 3-hidroxibutirato, um corpo cetônico, mostrou-se benéfico para a função hemodinâmica ao aumentar o débito cardíaco e reduzir as pressões de enchimento. Contudo, ainda não se sabe quais são os efeitos cardiovasculares de um tratamento oral prolongado com ésteres de cetona (EC) em pacientes com DM2 e ICFEP.
Ensaio clínico randomizado
Estudo crossover com duração de 6 semanas ( pacientes foram submetidos a ambos os braços do estudo)
Duplo cego e controlado por placebo
Estimado que 24 pacientes permitiriam detectar uma diferença relativa de 9% no desfecho primário (débito cardíaco) durante o efeito primário de interesse (débito cardíaco durante o período de 4 horas de repouso após o tratamento com EC em comparação com o placebo), com um poder estatístico de 80% e um nível de significância bilateral de 5%.
Pacientes com DM2 e insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada incluídos entre 2022 e 2023
DM2 (com medicação estável nos últimos 6 meses);
FEVE >40%
Diagnóstico clínico de ICFEP (com base em cateterismo direito ou histórico de hospitalização por insuficiência cardíaca) OU
Sinais ecocardiográficos de disfunção diastólica (velocidade diastólica inicial eʹ septal <7 cm/s, eʹ lateral <10 cm/s, E/eʹ média ≥8, índice de volume ou átrio esquerdo ≥34 mL/m², diâmetro do átrio esquerdo >4 cm); e (4) hipertrofia ventricular esquerda (espessura da parede posterior ≥12 mm) ou infarto do miocárdio prévio.
Doença valvular cardíaca significativa (que requer intervenção de acordo com as diretrizes)
Pericardite constritiva
Amiloidose cardíaca
Cardiomiopatia hipertrófica
Doença arterial coronariana residual significativa que exija revascularização
Tratamento com insulina
Incapacidade de fornecer consentimento informado.
Ésteres de cetona VO 4 vezes ao dia
25 g de D-ß-hidroxibutirato-I-1,3 butanodiol, (KetoneAid KE4 Pro éster de cetona, KetoneAid, EUA).
Placebo isocalórico e isovolumétrico VO 4 vezes ao dia
Um terço de maltodextrina, Carbo Fuel, Bodylab, Dinamarca, e dois terços de gordura, Calogen, Nutricia, Países Baixos).
Todos os pacientes receberam 2 semanas de tratamento com EC (e placebo isocalórico e isovolumétrico, separados por um período de washout de 2 semanas.
Os pacientes foram avaliados ao final de cada período de 2 semanas de tratamento com EC e placebo, com cateterização do coração direito, ecocardiografia, coleta de sangue em repouso e durante o teste de exercício cardiopulmonar. O Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City foi preenchido ao final de cada ciclo de tratamento.
No dia do estudo, os pacientes foram submetidos a cateterismo direito e colocação de cateter venoso periférico. Após 45 minutos de descanso, foram realizadas medições basais com cateterização, coleta de sangue e ecocardiografia, antes da administração da dose do medicamento. Após a dose inicial, os pacientes foram avaliados por 4 horas em repouso, seguidas por uma segunda dose e um teste de exercício cardiopulmonar com cateterismo direito.
Primário: débito cardíaco durante o período de 4 horas de repouso após a ingestão de EC ou placebo
Secundários: pressão capilar pulmonar (PCP), pressão arterial pulmonar média (PAPM), resistência vascular sistêmica (RVS), resistência vascular pulmonar e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso.
Para o teste de exercício cardiopulmonar, os desfechos secundários abrangeram os mesmos parâmetros do repouso, incluindo a relação pressão-fluxo, capacidade de exercício (equivalentes metabólicos, consumo máximo de oxigênio) e saturação arterial de oxigênio.
MasculinoFeminino
Idade (anos): 64 (59-69)
IMC (kg/m²): 30 ±4
NYHA:
I: 8 (33%)
II: 14 (58%)
III: 2 (8,3%)
IMC ≥ 30: 9 (38%)
Hipertensão: 17 (71%)
Doença Isquêmica: 23 (96%)
FA: 2 (8,3%)
DM2 (anos): 3 (2-5)
Exames laboratoriais:
NT-proBNP (ng/L): 100 (55–373)
TFG (mL/min/1.73 m²): 77±15
HbA1c (mmol/mol): 51±8
FEVE média (%): 52±7
FEVE ≥50%: 16 (67%)
FEVE 40%–49%: 8 (33%)
Volume AE indexado (mL/m²): 24±10
e’ lateral (m/s): 9 (7–10)
e’ septal (m/s): 6 (6–7)
E/e’: 9 (8–10)
Tratamento:
Beta-Bloqueadores n (%): 15 (62%)
IECA/BRA/INRA n (%): 19 (79%)
ARM n (%): 6 (25%)
Diuréticos n (%): 5 (21%)
Inibidor de SGLT2 n (%): 15 (62%)
Metformina n (%): 21 (91%)
Agonista de GLP-1 n (%): 11 (46%)
Inibidor de DDP-4 n (%): 0 (0%)
Marcapasso: 2 (8.3%)
Antiagregante plaquetário n (%): 19 (79%)
Anticoagulante n (%): 3 (12%)
O tratamento com EC aumentou o débito cardíaco em 0,2 L/min (IC 95%, 0,1 a 0,3) durante o período de 4 horas em comparação com o placebo.
Durante o período de repouso de 4 horas, o tratamento com EC aumentou os níveis circulantes de 3-hidroxibutirato em 10 vezes (1010±56 µmol/L; P<0,001) em comparação com o placebo (91±55 µmol/L).
A pressão capilar pulmonar foi reduzida em 1 mmHg (IC 95%, –2 a 0) durante o repouso e em 5 mmHg (IC 95%, –9 a –1) no pico do exercício com o tratamento com EC em comparação com o placebo.
O tratamento com EC reduziu significativamente a relação pressão-fluxo (Δ pressão capilar pulmonar/Δ débito cardíaco) durante o exercício (P<0,001).
Houve um aumento no volume sistólico de 10 mL (IC 95%, 0 a 20) no pico do exercício com o tratamento com EC.
O tratamento com EC deslocou a relação pressão-volume diastólica final do ventrículo esquerdo para a direita, indicando redução da rigidez ventricular esquerda e melhoria da complacência.
Respostas hemodinâmicas favoráveis também foram observadas em pacientes tratados com inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 e análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon.
Em pacientes com DM2 e ICFEP, o uso oral de EC por 2 semanas aumentou o débito cardíaco e diminuiu tanto as pressões de enchimento quanto a rigidez ventricular.
Este é o estudo pioneiro a examinar o tratamento com ésteres de cetona em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada.
Considerando que o padrão ouro para o diagnóstico de ICFEP é a documentação de elevação de pressão capilar pulmonar, um total de 22 pacientes apresentaram PCWP ≥25 mm Hg no pico do exercício e, portanto, por definição, ICFEp diagnosticada invasivamente. Diferentemente, por exemplo, do estudo TOPCAT da espironolactona, no qual a seleção não foi rigorosa.
Tamanho amostral pequeno
Mulheres foram subrepresentadas. Os pacientes incluídos eram predominantemente homens com doença arterial coronariana e sem fibrilação atrial, o que pode limitar a generalização dos resultados. Estudos futuros devem incluir pacientes com fenótipo de ICFEP mais grave e maior número de participantes do sexo feminino.
Como todo estudo avaliando ICFEP, foram incluídos IC com FEVE levemente reduzida. Critérios semelhantes foram aplicados em ensaios anteriores de ICFEP, como nos estudos EMPEROR-Preserved, DELIVER e STEP-HFpEF, que incluíram pacientes com FEVE de até 40% e 45%, respectivamente.
62% dos pacientes em uso de iSGLT2. Essa medicação é considerada classe I em pacientes com ICFEP. Os resultados poderiam ser diferentes se o uso fosse mais abrangente
Os pacientes incluídos tinham, em média, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) leve, com classes mais baixas na New York Heart Association e níveis de peptídeos natriuréticos mais baixos.
O período de tratamento de 2 semanas foi considerado suficiente para identificar diferenças hemodinâmicas, mas os efeitos cardiovasculares de uma suplementação mais prolongada com EC precisam ser investigados em estudos de longo prazo no futuro.
A medição do débito cardíaco foi realizada pela técnica de termodiluição, que pode ter limitações de precisão em pacientes com fibrilação atrial. No entanto, apenas 2 pacientes com fibrilação atrial foram incluídos.
Autor do conteúdo
Mariane Shinzato
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/tratamento-com-esteres-de-cetona-por-2-semanas-em-pacientes-com-diabetes-tipo-2-e-insuficiencia-cardiaca-com-fracao-de-ejecao-preservada
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