Pergunta:

• Quais os efeitos cardiovasculares do tratamento com ésteres de cetona em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada?

Background:

• A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada é uma das principais causas de complicações e óbitos entre pessoas com DM2. Em pacientes sem DM2 com insuficiência cardíaca crônica com fração de ejeção reduzida, o aumento súbito dos níveis de 3-hidroxibutirato, um corpo cetônico, mostrou-se benéfico para a função hemodinâmica ao aumentar o débito cardíaco e reduzir as pressões de enchimento. Contudo, ainda não se sabe quais são os efeitos cardiovasculares de um tratamento oral prolongado com ésteres de cetona (EC) em pacientes com DM2 e ICFEP. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Estudo crossover com duração de 6 semanas ( pacientes foram submetidos a ambos os braços do estudo)

• Duplo cego e controlado por placebo

• Estimado que 24 pacientes permitiriam detectar uma diferença relativa de 9% no desfecho primário (débito cardíaco) durante o efeito primário de interesse (débito cardíaco durante o período de 4 horas de repouso após o tratamento com EC em comparação com o placebo), com um poder estatístico de 80% e um nível de significância bilateral de 5%. 

População:

• Pacientes com DM2 e insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada incluídos entre 2022 e 2023

Critérios de Inclusão:

• DM2 (com medicação estável nos últimos 6 meses);

• FEVE >40%

• Diagnóstico clínico de ICFEP (com base em cateterismo direito ou histórico de hospitalização por insuficiência cardíaca) OU 

• Sinais ecocardiográficos de disfunção diastólica (velocidade diastólica inicial eʹ septal <7 cm/s, eʹ lateral <10 cm/s, E/eʹ média ≥8, índice de volume ou átrio esquerdo ≥34 mL/m², diâmetro do átrio esquerdo >4 cm); e (4) hipertrofia ventricular esquerda (espessura da parede posterior ≥12 mm) ou infarto do miocárdio prévio.

Critérios de Exclusão:

• Doença valvular cardíaca significativa (que requer intervenção de acordo com as diretrizes)

• Pericardite constritiva

• Amiloidose cardíaca

• Cardiomiopatia hipertrófica 

• Doença arterial coronariana residual significativa que exija revascularização

• Tratamento com insulina

• Incapacidade de fornecer consentimento informado.

Intervenção:

• Ésteres de cetona VO 4 vezes ao dia

• 25 g de D-ß-hidroxibutirato-I-1,3 butanodiol, (KetoneAid KE4 Pro éster de cetona, KetoneAid, EUA). 

Controle:

• Placebo isocalórico e isovolumétrico VO 4 vezes ao dia

• Um terço de maltodextrina, Carbo Fuel, Bodylab, Dinamarca, e dois terços de gordura, Calogen, Nutricia, Países Baixos). 

Outros Tratamentos:

• Todos os pacientes receberam 2 semanas de tratamento com EC (e placebo isocalórico e isovolumétrico, separados por um período de washout de 2 semanas. 

• Os pacientes foram avaliados ao final de cada período de 2 semanas de tratamento com EC e placebo, com cateterização do coração direito, ecocardiografia, coleta de sangue em repouso e durante o teste de exercício cardiopulmonar. O Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City foi preenchido ao final de cada ciclo de tratamento.

• No dia do estudo, os pacientes foram submetidos a cateterismo direito e colocação de cateter venoso periférico. Após 45 minutos de descanso, foram realizadas medições basais com cateterização, coleta de sangue e ecocardiografia, antes da administração da dose do medicamento. Após a dose inicial, os pacientes foram avaliados por 4 horas em repouso, seguidas por uma segunda dose e um teste de exercício cardiopulmonar com cateterismo direito. 

Desfechos:

• Primário:  débito cardíaco durante o período de 4 horas de repouso após a ingestão de EC ou placebo 

• Secundários: pressão capilar pulmonar (PCP), pressão arterial pulmonar média (PAPM), resistência vascular sistêmica (RVS), resistência vascular pulmonar e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso. 

  • Para o teste de exercício cardiopulmonar, os desfechos secundários abrangeram os mesmos parâmetros do repouso, incluindo a relação pressão-fluxo, capacidade de exercício (equivalentes metabólicos, consumo máximo de oxigênio) e saturação arterial de oxigênio.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Idade (anos): 64 (59-69)

• IMC (kg/m²): 30 ±4

• NYHA:

  • I: 8 (33%)

  • II: 14 (58%)

  • III: 2 (8,3%)

• IMC ≥ 30: 9 (38%)

• Hipertensão: 17 (71%)

• Doença Isquêmica: 23 (96%)

• FA: 2 (8,3%)

• DM2 (anos): 3 (2-5)

• Exames laboratoriais:

  • NT-proBNP (ng/L): 100 (55–373)

  • TFG (mL/min/1.73 m²): 77±15  

  • HbA1c (mmol/mol): 51±8  

  • FEVE média (%): 52±7  

  • FEVE  ≥50%:  16 (67%)  

  • FEVE 40%–49%: 8 (33%)  

  • Volume AE indexado (mL/m²): 24±10  

  • e’ lateral (m/s): 9 (7–10)  

  • e’ septal (m/s): 6 (6–7)  

  • E/e’: 9 (8–10)

• Tratamento:

  • Beta-Bloqueadores n (%): 15 (62%)

  • IECA/BRA/INRA n (%): 19 (79%)

  • ARM n (%): 6 (25%)

  • Diuréticos n (%): 5 (21%)

  • Inibidor de SGLT2 n (%): 15 (62%)

  • Metformina n (%): 21 (91%)

  • Agonista de GLP-1 n (%): 11 (46%)

  • Inibidor de DDP-4 n (%): 0 (0%)

  • Marcapasso: 2 (8.3%)

  • Antiagregante plaquetário n (%): 19 (79%) 

  • Anticoagulante n (%): 3 (12%)

Resultados:

• O tratamento com EC aumentou o débito cardíaco em 0,2 L/min (IC 95%, 0,1 a 0,3) durante o período de 4 horas em comparação com o placebo.

• Durante o período de repouso de 4 horas, o tratamento com EC aumentou os níveis circulantes de 3-hidroxibutirato em 10 vezes (1010±56 µmol/L; P<0,001) em comparação com o placebo (91±55 µmol/L). 

• A pressão capilar pulmonar foi reduzida em 1 mmHg (IC 95%, –2 a 0) durante o repouso e em 5 mmHg (IC 95%, –9 a –1) no pico do exercício com o tratamento com EC em comparação com o placebo.

• O tratamento com EC reduziu significativamente a relação pressão-fluxo (Δ pressão capilar pulmonar/Δ débito cardíaco) durante o exercício (P<0,001).

• Houve um aumento no volume sistólico de 10 mL (IC 95%, 0 a 20) no pico do exercício com o tratamento com EC.

• O tratamento com EC deslocou a relação pressão-volume diastólica final do ventrículo esquerdo para a direita, indicando redução da rigidez ventricular esquerda e melhoria da complacência.

• Respostas hemodinâmicas favoráveis também foram observadas em pacientes tratados com inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 e análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon.

Conclusões:

• Em pacientes com DM2 e ICFEP, o uso oral de EC por 2 semanas aumentou o débito cardíaco e diminuiu tanto as pressões de enchimento quanto a rigidez ventricular.

Pontos Fortes:

• Este é o estudo pioneiro a examinar o tratamento com ésteres de cetona em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada.

• Considerando que o padrão ouro para o diagnóstico de ICFEP é a documentação de elevação de pressão capilar pulmonar, um total de 22 pacientes apresentaram PCWP ≥25 mm Hg no pico do exercício e, portanto, por definição, ICFEp diagnosticada invasivamente. Diferentemente, por exemplo, do estudo TOPCAT da espironolactona, no qual a seleção não foi rigorosa. 

Pontos Fracos:

• Tamanho amostral pequeno

• Mulheres foram subrepresentadas. Os pacientes incluídos eram predominantemente homens com doença arterial coronariana e sem fibrilação atrial, o que pode limitar a generalização dos resultados. Estudos futuros devem incluir pacientes com fenótipo de ICFEP mais grave e maior número de participantes do sexo feminino.

• Como todo estudo avaliando ICFEP, foram incluídos IC com FEVE levemente reduzida. Critérios semelhantes foram aplicados em ensaios anteriores de ICFEP, como nos estudos EMPEROR-Preserved, DELIVER e STEP-HFpEF, que incluíram pacientes com FEVE de até 40% e 45%, respectivamente.

• 62% dos pacientes em uso de iSGLT2. Essa medicação é considerada classe I em pacientes com ICFEP. Os resultados poderiam ser diferentes se o uso fosse mais abrangente

• Os pacientes incluídos tinham, em média, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) leve, com classes mais baixas na New York Heart Association e níveis de peptídeos natriuréticos mais baixos.

• O período de tratamento de 2 semanas foi considerado suficiente para identificar diferenças hemodinâmicas, mas os efeitos cardiovasculares de uma suplementação mais prolongada com EC precisam ser investigados em estudos de longo prazo no futuro.

• A medição do débito cardíaco foi realizada pela técnica de termodiluição, que pode ter limitações de precisão em pacientes com fibrilação atrial. No entanto, apenas 2 pacientes com fibrilação atrial foram incluídos.