Pergunta:

• A administração de baixa dose de agalsidase beta é eficaz na redução dos níveis de GL-3 e no controle dos sintomas em pacientes pediátricos do sexo masculino com a doença de Fabry?

Background:

• A doença de Fabry é uma condição genética rara e progressiva causada por mutações no gene GLA, resultando na deficiência da enzima alfa-galactosidase A e no acúmulo de globotriaosilceramida (GL-3) em tecidos e órgãos. Pacientes do sexo masculino com mutações clássicas apresentam manifestações precoces e graves, que podem evoluir para insuficiência renal, complicações cardíacas e neurológicas na vida adulta. Estudos anteriores demonstraram que a terapia de reposição enzimática (TRE) com agalsidase beta pode reduzir os níveis de GL-3 e retardar a progressão da doença, especialmente quando iniciada precocemente. Contudo, os dados disponíveis eram limitados a adultos, utilizando a dose padrão de 1,0 mg/kg a cada 2 semanas, com poucos estudos em populações pediátricas. Portanto, este estudo avaliaou os efeitos de dois regimes de baixa dose de agalsidase beta em crianças do sexo masculino com Fabry, focando na redução dos níveis de GL-3, na estabilização dos sintomas e na progressão da doença ao longo de 5 anos.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado fase 3b

• Aberto com dois regimes terapêuticos comparativos

• Multicêntrico

• Nenhum cálculo estatístico formal do tamanho da amostra foi realizado. O número de potenciais participantes do estudo foi determinado com base em dados médicos, levando-se em consideração o equilíbrio entre a necessidade de avaliar a eficácia e a segurança na população pediátrica de pacientes Fabry e as limitações para recrutamento em uma doença rara.

• Randomização 1:1 em: grupo que receberia agalsidase beta na dose de 0,5mg/kg – a cada 2 semanas e aquele que receberia agalsidase beta na dose de 1mg/kg – a cada 4 semanas.

População:

• Pacientes pediátricos do sexo masculino com doença de Fabry, sem sintomas graves selecionados entre 2008 e 2010.

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 5 e 18 anos.

• Pacientes que nunca receberam tratamento para a doença de Fabry.

• Diagnóstico confirmado por atividade leucocitária de alfa-galactosidase A inferior a 4 nmol/h/mg.

• Quando o ensaio leucocitário não estivesse disponível, poderia ser utilizado o valor de atividade plasmática de alfa-galactosidase A inferior a 1,5 nmol/h/mL, com aprovação do Monitor Médico.

• Evidência de acúmulo de GL-3 demonstrada por níveis séricos acima de 7,0 µg/mL ou níveis urinários superiores a 0,03 mg/mmol de creatinina.

Critérios de Exclusão:

• Albuminúria com relação albumina/creatinina urinária na primeira manhã superior a 30 mg/g em pelo menos 2 de 3 amostras consecutivas, com intervalo de pelo menos uma semana entre elas.

• Taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 90 mL/min/1,73 m².

• Presença de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) documentado.

• Lesões brilhantes maiores que 2 mm na substância branca ou nos gânglios da base em imagens de ressonância magnética cerebral ponderadas por T2 ou FLAIR.

• Acroparestesia grave e recorrente com episódios de dor frequentes (mais de uma vez por semana) nos últimos 3 meses, afetando as atividades diárias, independentemente do uso de medicação.

• Espessura diastólica final da parede posterior do ventrículo esquerdo ou do septo interventricular maior ou igual a dois desvios padrão em relação ao normal, com base na faixa ajustada à área de superfície corporal (BSA) segundo Kampmann.

• Uso atual de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs)

Intervenções:

• Agalsidase beta na dose de 0,5mg/kg – a cada 2 semanas (grupo 0,5q2s)

• Agalsidase beta na dose de 1mg/kg – a cada 4 semanas (grupo 1,0q4s)

Outros Tratamentos e Definições:

• As infusões foram administradas a uma vazão inicial de ≤15 mg/h. Depois de 8 infusões e estabelecimento da tolerância do paciente, a taxa de infusão poderia ser aumentada em 5 mg/h em cada visita subsequente. 

• O tempo total de infusão foi ≥45 min (agalsidase beta na dose de 0,5mg/kg – a cada 15 dias) e ≥ 90 min (agalsidase beta na dose de 1mg/kg – a cada 4 semanas).

• Tratamento pré-infusão consistiu em acetaminofeno/paracetamol, ibuprofeno, anti-histamínicos e/ou esteróides, de acordo com protocolos locais para tratamento de reações associadas à infusão (LAI).

Desfechos:

• Primário: acúmulo estimado de GL-3 em endotélio capilar da pele superficial (SSCE)

  • Avaliado por biópsias de pele realizadas no início do estudo e após 1, 3 e 5 anos.

  • O acúmulo de GL-3 foi classificado de forma semiquantitativa em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (severo).

  • O objetivo era avaliar a redução de GL-3 ao longo do tempo, com foco na transição de escores diferentes para 0 (nenhum acúmulo).

• Secundários: clearance de GL-3 no plasma e coleta de urina na triagem, a cada 3 meses durante o primeiro ano e a cada 6 meses após o primeiro ano do estudo.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo 0,5q2s (N=16)  x Grupo 1,0q4s (N=15):

• Idade (anos): 11,3 x 12

• Idade (anos) no momento do diagnóstico: 9,3 x 10,5

• Atividade leucocitária de αGAL

  <4 nmol/h/mg: 75% x 80%

  ≥ 4 nmol/h/mg: 0% x 0%

• Atividade plasmática de αGAL

 <1,5 nmol/h/mL: 100% x 100%

 ≥ 1,5 nmol/h/mL:0% x 0%

Resultados:

• Ambos os grupos de tratamento (0,5q2s e 1,0q4s) demonstraram redução significativa no acúmulo de GL-3 na pele. No primeiro ano, 65% dos pacientes (de ambos os grupos) alcançaram pontuação 0, mas 25% apresentaram reacúmulo parcial ao longo do estudo. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos.

• A redução dos níveis plasmáticos de GL-3 foi semelhante nos dois grupos. Após 3 meses de tratamento, a redução média foi de 52,0% em relação aos valores iniciais (P < 0,0001). No final de 5 anos, 96,2% dos pacientes (em ambos os grupos) apresentavam níveis plasmáticos normais, sem diferenças substanciais entre as doses.

• Ambos os grupos apresentaram redução significativa nos níveis urinários nos primeiros meses de tratamento, com uma média de −56,9% no mês 3 (P < 0,0001). No entanto, ao final de 5 anos, 59,3% dos pacientes de ambos os grupos ainda tinham níveis acima do normal, com uma redução média de −42,4% em relação aos níveis iniciais (P = 0,001). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os regimes de tratamento.

Conclusões:

• A administração de baixa dose de agalsidase beta reduziu significativamente os níveis de GL-3 na pele, com clearance completo em muitos pacientes no primeiro ano, mas nem todos mantiveram esse benefício a longo prazo. Os níveis plasmáticos normalizaram de forma sustentada, enquanto os urinários permaneceram elevados em parte dos casos. Embora eficaz, a dose padrão (1,0 mg/kg a cada 2 semanas) parece garantir maior consistência nos resultados.

Pontos Fortes:

• Incluiu faixa etária ampla para avaliação. Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados tanto para crianças, quanto para adolescentes.

• Características clínicas semelhantes entre os grupos.

• Acompanhamento de 5 anos permitiu avaliar a sustentabilidade dos efeitos da terapia.

• Foco no clearance de GL-3 no endotélio capilar superficial, um marcador direto da eficácia da terapia.

Pontos Fracos:

• Estudo aberto, aumentando o risco de viés nas avaliações e interpretação dos resultados.

• O tamanho amostral foi determinado pela disponibilidade de pacientes, reduzindo a robustez estatística.

• Não comparou diretamente as doses reduzidas com a dose padrão (1,0 mg/kg a cada 2 semanas).

• Excluiu pacientes com acometimento renal ou cardíaco da doença de Fabry. Por isso, seus resultados não podem ser aplicados para este perfil de pacientes.

• A Sanofi Genzyme, patrocinadora do estudo, esteve diretamente envolvida no desenho do protocolo, análise e interpretação dos dados, além de financiar o suporte metodológico e editorial.