Pergunta: 

• O transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas é mais eficaz do que a ciclofosfamida intravenosa em pacientes com esclerose sistêmica grave quanto à mortalidade, progressão da doença e qualidade de vida?

Background:

• A esclerose sistêmica é uma doença autoimune grave, com acometimento multissistêmico e alta taxa de morbimortalidade, especialmente quando há comprometimento pulmonar. No entanto, o tratamento com ciclofosfamida tem eficácia limitada e muitos efeitos colaterais. Estudos anteriores com transplante de medula não ablativo mostraram benefícios, mas sem confirmação de durabilidade e segurança. Dessa forma, o estudo SCOT (Scleroderma: Cyclophosphamide or Transplantation) comparou a eficácia e a segurança do transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas mieloablativo versus ciclofosfamida em pacientes com esclerose sistêmica grave .

Desenho do estudo: 

• Ensaio clínico randomizado 

• Aberto 

• Multicêntrico (26 hospitais nos Estados Unidos) 

• Randomização 1:1 e estratificação no próprio local de origem do paciente

• Originalmente planejado para 226 participantes com desfecho primário de sobrevida livre de eventos. Devido à baixa adesão, os critérios de entrada foram ampliados e o tamanho da amostra reduzido para 114 participantes, alterando o desfecho primário para um escore composto global. Simulações estimaram um poder de 93% para o novo desenho, com alfa de 0,05.

População:

• Adultos com diagnóstico de esclerose sistêmica (ACR 1995) grave de início recente

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 69 anos 

• 5 anos ou menos de doença 

• Acometimento pulmonar ou renal obrigatoriamente deveriam estar presentes 

  • Pulmonar: doença pulmonar intersticial ativa (determinado pela celularidade no lavado broncoalveolar ou opacidades em vidro fosco na tomografia computadorizada do tórax) E uma capacidade vital forçada (CVF) ou uma capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLco) inferior a 70% do valor predito

  • Renal: doença renal prévia relacionada à esclerodermia

Critérios de Exclusão:

• Ectasia vascular antral gástrica ativa

• DLco inferior a 40% do valor predito

• CVF inferior a 45% do valor predito

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50%

• Depuração de creatinina inferior a 40 ml por minuto

• Hipertensão arterial pulmonar 

• Mais de 6 meses de tratamento prévio com CFF

Intervenção:

• Transplante de células tronco (CD34+) hematopoiéticas mieloablativo 

• Mobilização de progenitores hematopoiéticos com fator estimulante de granulócitos (G-CSF)

• Leucaférese de células CD34+ (células progenitoras hematopoiéticas)

• Mieloablação com irradiação corporal total (800cGy) + CFF (120 mg/kg) + Globulina anti-timócito equina (90 mg/kg)

• Reconstituição com autoenxerto CD34+ selecionado

• Pós-transplante: G-CSF, corticoides, lisinopril, aciclovir por 1 ano e outros antimicrobianos

Controle:

• Ciclofosfamida endovenosa mensal por 12 meses 

• Infusão de 500 mg/m² de área de superfície corporal (ASC) seguida por 11 infusões mensais de 750 mg/m² ASC

Desfechos:

• Primário: escore composto ranqueado ao término de 54 meses de seguimento: Morte, sobrevida livre de eventos maiores (insuficiência respiratória, renal ou cardiovascular), CVF, pontuação no questionário “Índice de Incapacidade de Avaliação de Saúde” e escore de Rodnan modificado.

• A avaliação hierárquica considera cada item com peso específico:

• Óbito > Sobrevida livre de eventos > CVF > Qualidade de vida > Escore de Rodnan

• Secundários: escore global composto aos 48 meses, análise individual de cada componente do escore global, medidas de progressão da doença, qualidade de vida, mortes relacionadas ao tratamento, morte por qualquer causa, efeitos tóxicos relacionados ao tratamento, infecções, pega da medula óssea, mortes, cânceres, e eventos de progressão da doença após um evento respiratório, cardíaco ou renal.

Características dos Pacientes: 

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo transplante (N = 36) e Grupo ciclofosfamida (N = 39)

• Sexo feminino: 19 (53%) x 29 (74%)

• Idade média: 44,9±10,9 x 46,9±10,4

• Raça:

  • Brancos: 29 (81%) x 31 (79%)

  • Pretos: 2 (6%) x 4 (10%)

  • Outros: 5 (14%) x 4 (10%)

• Tabagismo:

  • Ativo ou eventual: 14 (39%) x 10 (26%)

  • Ausente: 22 (61%) x 29 (74%)

• Tempo de início da doença até a randomização em meses: 25,1±12,9 x 29,0±16,0

• Uso de DMARD nos 6 meses prévios: 26 (72%) x 25 (64%)

• Uso prévio de CFF: 8 (22%) x 17 (44%)

• Acometimento pulmonar: 36 (100%) x 37 (95%)

• Escore de Rodnan: 28,5±8,7 x 30,8±10,5

• CVF médio (% do valor predito): 74,5±14,8 x 73,8±17,0

• DLco médio (% do valor predito): 53,9±7,6 x 52,7±8,2

• Fração de ejeção média: 61,0±6,1 x 59,9±4,3

• Pontuação média do componente físico do SF-36: 29,5±9,2 x 28,9±9,5

• Pontuação média do componente mental do SF-36: 44,7±10,7 x 44,6±9,9

• Média do IDQ (qualidade de vida): 1,2±0,6 x 1,4±0,9

Resultados:

• Após 52 meses, o transplante foi superior à ciclofosfamida na pontuação global composta (67% vs 33%, p=0,01), na análise por intenção de tratar. 

• Houve também superioridade do transplante sobre a ciclofosfamida na pontuação global composta após 48 meses (68% vs 32%, p=0,008).

• Aos 54 meses, a sobrevida livre de eventos foi de 79% no grupo transplante e 50% no grupo ciclofosfamida (p=0,02) entre os pacientes que seguiram exatamente o tratamento planejado. Nos pacientes originalmente designados para cada grupo, os resultados foram semelhantes (p=0,06).  

• O grupo transplante mostrou maiores melhorias nos desfechos de gravidade de espessura da pele, incapacidade funcional e qualidade de vida, tanto entre os que sobreviveram sem eventos quanto entre os que morreram ou tiveram falência de órgãos

• 9% dos pacientes no grupo transplante iniciaram uma droga modificadora do curso da doença vs 44% no grupo ciclofosfamida (p=0.001)

• A mortalidade relacionada ao tratamento foi de 6% no grupo transplante (2 casos) e 0% no grupo ciclofosfamida.

• A taxa de infecções (graves ou não), foi comparável entre grupos, com exceção de zoster, que foi mais frequente no grupo transplante.

• A frequência de eventos adversos gerais foi maior no grupo transplante, assim como eventos adversos graves.

Conclusões:

• Em pacientes com esclerose sistêmica grave o transplante resultou em maior sobrevida livre de eventos, menor progressão da doença e melhorias significativas na qualidade de vida, apesar do aumento esperado na toxicidade relacionada ao tratamento.

Pontos Fortes:

• Estudo randomizado, garantindo comparabilidade entre os grupos.

• Inclusão de pacientes com esclerose sistêmica grave, proporcionando relevância clínica.

• Tempo de seguimento adequado, superior a 5 anos, permitindo a avaliação de desfechos a longo prazo.

• Desfecho primário abrangente, abordando múltiplas dimensões da doença.

Pontos Fracos:

• Número de pacientes menor do que o inicialmente planejado, reduzindo o poder estatístico.

• Predominância de pacientes brancos, limitando a generalização dos resultados para outras populações.

• Estudo aberto, o que pode introduzir vieses em alguns desfechos analisados.

• Mudança no desfecho primário após o início do estudo, o que pode afetar a consistência dos resultados.

• Desfecho primário complexo e não validado em estudos prévios, podendo dificultar a interpretação dos resultados.