Pergunta:

• A transfusão profilática de plaquetas em pacientes com dengue e trombocitopenia é eficaz e segura na prevenção de sangramentos?

Background:

• A dengue é uma arbovirose endêmica em diversas partes do mundo, podendo afetar cerca de 390 milhões de pessoas, com uma estimativa de 96 milhões de infecções aparentes em 2010. Plaquetopenia é uma complicação comum nesta doença e, frequentemente, pacientes com dengue e trombocitopenia recebem transfusão profilática de plaquetas, com limiares variáveis de contagem plaquetária. Estudos retrospectivos prévios sugerem que a transfusão de plaquetas neste cenário tem pouco ou nenhum impacto na ocorrência de sangramento e pode resultar em eventos adversos, porém faltam dados de estudos randomizados para orientar o suporte transfusional em pacientes com dengue. Diante desta lacuna na literatura foi realizado este estudo visando comparar o impacto da transfusão profilática de plaquetas versus suporte clínico habitual em pacientes com dengue e trombocitopenia.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (4 UTIs em Singapura e 1 na Malásia)

• Estudo não cego

• Foi calculado que 186 pacientes em cada grupo seriam necessários para demonstrar uma redução de 50% na ocorrência de sangramentos, com poder de 80% e erro alfa de 5%, partindo de uma incidência basal de 20% de sangramento no grupo controle e assumindo 5% de perdas de seguimento

População:

• Pacientes com dengue e plaquetopenia incluídos entre 2010 e 2014

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 21 anos

• Diagnóstico de dengue confirmada (PCR positivo ou NS-1 positivo) ou provável (sorologia positiva com critérios clínicos para dengue provável)

• Contagem plaquetária menor ou igual a 20 mil/mcL

Principais Critérios de Exclusão:

• Epistaxe persistente ou recorrente

• Sangramentos de trato digestivo, incluindo hematêmese, melena, hematoquezia e sangramento retal

• Menorragia persistente

• Gestantes e lactantes

• Histórico de reações adversas graves após transfusão de hemocomponentes

• Alta probabilidade de morte em 48h

• Úlcera péptica ativa nos últimos 3 meses

• Uso de anticoagulantes nas últimas 4 semanas

• Doença hepática crônica

• Doença renal com necessidade de hemodiálise

• Doenças hematológicas ou autoimunes em atividade

• Pacientes que já tenham recebido transfusão de plaquetas dentro do mesmo episódio de doença

Intervenção:

• Transfusão profilática de plaquetas somado ao suporte clínico

Controle:

• Suporte clínico somente

Outros Tratamentos:

• Pacientes no grupo intervenção recebiam 4 unidades de plaquetas a cada dia caso a contagem plaquetária estivesse abaixo de 20 mil/mcL. 

• O suporte clínico envolvia repouso no leito, hidratação, e manejo da dor e da febre.

Desfechos:

• Primário: sangramento clínico (excluindo petéquias) em 7 dias após a randomização (ou até a alta hospitalar, caso ela ocorresse antes de 7 dias).

• Secundários: contagem plaquetária em 1h, 12h e 24h após transfusão, tempo mediano até uma contagem plaquetária sustentada acima de 50 mil/mcL, sangramento clínico em 21 dias.

• Segurança: extravasamento capilar (definido como aumento de 20% no hematócrito), desenvolvimento de derrame pleural ou ascite, febre hemorrágica da dengue ou síndrome do choque da dengue, admissão em UTI, morte, infecção bacteriana secundária, tempo de permanência no hospital, eventos adversos relacionados à transfusão de plaquetas, ocorrência de sangramentos graves ou sangramentos com necessidade de intervenção (cirurgia ou endoscopia).  

Características dos Pacientes e das Unidades:

 

Masculino
Feminino

 

• As características dos pacientes foram similares entre os grupos no momento da randomização:

• Transfusão (N=187) x Suporte clínico (N=182)

• Idade: 44,3 x 45,2 anos

• Sexo masculino: 74% x 77%

• Etnia chinesa: 56% x 64%

• Critério diagnóstico:

  • NS-1: 69% x 778%

  • PCR: 17% x 15%

  • Sorologia: 57% x 55%

• Sinais de alarme: 95% x 97%

• Plaquetometria: 14,1 x 13,1 mil/mcL

• Hematócrito: 43,7% x 44,4%

• Dengue hemorrágica ou choque: 11% x 15%

• Tempo entre sintomas e randomização: 5,2 x 5,3 dias

• Todos os pacientes no grupo intervenção receberam transfusão de plaquetas no dia da randomização e 25% necessitaram de transfusão adicional em outros dias para manter a contagem plaquetária acima de 20 mil. O número médio de unidades de plaquetas administradas foi de 4,7. 

Resultados:

• Sangramento clínico em 7 dias ocorreu em 21% do grupo transfusão e 26% do grupo controle (RR 0,81; IC 95% 0,56 a 1,17; P = 0,16).

 

 

• Em 21 dias, a incidência de sangramento clinicamente importante foi de 22% no grupo transfusão e 27% no grupo controle (P = 0,34).

• Sangramento grave ocorreu em 2% do grupo transfusão e 4% do grupo controle (P = 0,21).

• As duas causas mais comuns de sangramento em ambos os grupos foram sangramentos gengivais e epistaxe.

• O tempo mediano até uma contagem de plaquetas sustentada acima de 50 mil foi similar nos dois grupos (4 dias).

• Os demais desfechos secundários, incluindo morte, admissão em UTI, tempo de internação e evolução para formas graves foram similares entre os grupos.

• No grupo transfusão ocorreram 13 eventos adversos, em comparação à dois eventos no grupo controle (RR 6,2, IC 95% 1,4 a 27,3; P = 0,0064). 

• A maioria dos eventos adversos foi relacionado a reações cutâneas como rash ou urticária, porém foram relatados uma anafilaxia, um caso de sobrecarga de volume e um caso de TRALI

Conclusões:

• Em pacientes com dengue e plaquetopenia, a transfusão profilática de plaquetas não reduziu o risco de sangramento e foi associada a mais eventos adversos em comparação ao suporte clínico.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e randomizado.

• Estudo pragmático.

Pontos Fracos:

• Cálculo amostral bastante otimista, o que resultou em uma amostra relativamente pequena. Isso gerou intervalos de confiança relativamente amplos e é possível que falte poder estatístico para demonstrar pequenas diferenças entre os grupos. 

• Estudo não cego, o que pode ter introduzido viés no registro de desfechos (tanto de sangramento, quanto de eventos adversos relacionados à transfusão).