Colaborador:

João Lucas Aquino Rangel

Pergunta:

• O tocilizumabe em combinação com DMARDs tradicionais é eficaz para reduzir a atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide ativa e resposta inadequada a DMARDs?

Background:

•  O tratamento moderno da artrite reumatoide tem o objetivo de redução do processo inflamatório articular e sistêmico, com vias à preservação de qualidade de vida e funcionalidade. Em 2008, o arsenal terapêutico contava com DMARDS sintéticos e biológicos com diferentes mecanismos de ação, mas a refratariedade ou morosidade de obtenção de resposta terapêutica continuavam a ser um problema para parcela significativa dos pacientes. O estudo TOWARD avaliou a eficácia e segurança do anticorpo monoclonal humanizado anti-receptor-IL-6 (tocilizumabe), em combinação com DMARD sintético, em pacientes com artrite reumatoide ativa.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo

• Multicêntrico internacional (18 países)

• Randomização proporcional 2:1 (intervenção: placebo)

• Cálculo amostral de 1200 pacientes para ter 90% de poder para detectar uma diferença de 20% na taxa de resposta entre os grupos, com um nível de significância (alfa) de 0,05 

População:

•  Pacientes com artrite reumatoide em atividade moderada/grave, incluídos de 2005 a 2006​​

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de artrite reumatoide (American College of Rheumatology 1987)

•  Maiores de 18 anos

• Atividade moderada/grave de doença (ACR 1987)

• Uso estável de DMARDS permitidos pelo estudo por ≧ 8 semanas (metotrexato, difosfato de cloroquina, hidroxicloroquina, sulfassalazina, leflunomida, azatioprina, sais de ouro) 

• Uso AINES e corticoide sistêmico (< 10mg/dia de equivalente de prednisona), se dose estável há ≧ 6 semanas. 

Critérios de Exclusão:

• Pacientes que não responderam à anti-TNF previamente

Intervenção:

Tocilizumabe combinado com DMARD convencional. Tocilizumabe foi administrado por via intravenosa na dose de 8 mg/kg a cada quatro semanas, em conjunto com o DMARD que o paciente já estava utilizando

Controle:

Placebo combinado com DMARD convencional.  Placebo intravenoso, administrado na mesma frequência (a cada quatro semanas)

Desfechos:

• Desfecho primário: resposta de 20% de melhora conforme os critérios ACR20 na semana 24
  
  

• Desfechos secundários: resposta clínica (ACR50 e ACR70), melhora na função física (HAQ), alterações nos marcadores inflamatórios (PCR e ESR), segurança e tolerabilidade (eventos adversos e descontinuação do tratamento).

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Tocilizumabe (N=803) x Controle (N=413)

  • Média de idade: 53 ± 13 x 54 ± 13 anos

  • Sexo feminino: 81% x 84%

  • Duração média da doença: 9,8 ± 8,8 x 9,8 ± 9,1 anos

  • DAS28 médio: 6,7 ± 1,0 x 6,6 ± 1,0

  • Uso de DMARDs de base:

    • 1 DMARD: 77% x 75%

    • 2 ou mais DMARDs: 22% x 24%

  • Medicamentos no início do estudo:

    • Metotrexato: 75,8% x 73,9%

    • Cloroquina/hidroxicloroquina: 20,6% x 19,8%

    • Sulfassalazina: 13,1% x 14,3%

    • Leflunomida: 12,1% x 15,5%

    • Ouro parenteral: 0,2% x 0,7%

    • Azatioprina: 2,2% x 2,2%

    • Corticoides orais: 51,2% x 54,6%

    • Ácido fólico: 71,8% x 70,0%

    • AINEs: 71,4% x 77,1%

    • Outros: 36,9% x 34,5%

Resultados:

• O tratamento com tocilizumabe em combinação com DMARDs resultou em uma maior proporção de pacientes atingindo ACR20 na semana 24, em comparação ao grupo placebo (61% vs. 25%; p < 0,001).

•  Os pacientes no grupo de tocilizumabe também mostraram melhora significativa nos critérios ACR50 (38% vs. 9%) e ACR70 (21% vs. 3%), em comparação ao grupo placebo  (p < 0,001 para ambos).

• Houve melhora significativa na função física e reduções significativas de marcadores inflamatórios no grupo tocilizumabe.

• Infecções foram mais comuns no grupo tocilizumabe (37% vs. 32%), com infecções graves em 3% vs. 2%. 

• Neutropenia foi mais frequente no grupo tocilizumabe, com 29% dos pacientes apresentando contagens de neutrófilos baixas, comparado a 4% no grupo controle.

• Elevação de transaminases foi mais comum no grupo intervenção, mas com nítido predomínio em elevações <3x LSN 

• Alterações em colesterol e outros lipídeos foram observadas apenas no grupo intervenção 

Conclusões:

• A combinação de tocilizumabe com DMARDs convencionais é mais eficaz em reduzir atividade de doença do que DMARDs convencionais isoladamente em pacientes com artrite reumatoide ativa.

Pontos Fortes:

• Desenho rigoroso e controlado: o estudo seguiu um rigoroso protocolo de controle randomizado, assegurando a confiabilidade dos resultados.

• Tamanho amostral grande e representativo: a inclusão de 1220 pacientes proporcionou uma amostra robusta que atendeu ao cálculo amostral.

• Avaliação abrangente e detalhada da eficácia e segurança: o estudo avaliou de forma abrangente tanto a eficácia quanto a segurança do tocilizumabe, fornecendo uma visão detalhada dos benefícios e riscos.

Pontos Fracos:

• Duração relativamente curta: com 24 semanas de tratamento, o estudo pode não capturar totalmente os efeitos a longo prazo e a durabilidade dos benefícios e riscos associados ao uso de tocilizumabe.

• Baixa diversidade: a maioria dos pacientes era do sexo feminino e o estudo foi conduzido principalmente em países desenvolvidos, com cerca de 70% dos pacientes sendo etnicamente brancos, o que pode limitar a generalização dos resultados para diferentes populações ou contextos.

• Exclusão de dados de radiologia: o estudo não incluiu exames radiológicos para avaliar a progressão da doença, o que poderia fornecer informações adicionais sobre o impacto do tratamento na destruição articular e na progressão da artrite reumatoide.