Pergunta

• O uso de tirzepatida por 3 anos é eficaz na redução de peso e na prevenção da progressão de pré-diabetes para diabetes tipo 2 em adultos com obesidade?

Background

• A tirzepatida, um agonista dos receptores GIP e GLP-1, é aprovada para tratamento de obesidade e diabetes tipo 2. O estudo SURMOUNT-1, publicado previamente a este estudo, foi um ensaio clínico de fase 3 que avaliou a eficácia da tirzepatida na redução de peso em adultos com obesidade ou sobrepeso, com ou sem diabetes tipo 2. Durante um período de 72 semanas, a tirzepatida demonstrou uma redução de peso média acima de 20% no grupo que recebeu a dose de 15 mg. O estudo atual é uma extensão do SURMOUNT-1 e foca especificamente em uma subpopulação dos participantes que apresentavam pré-diabetes no início do estudo. Diferentemente do estudo original, que analisou apenas desfechos de perda de peso e controle glicêmico a curto e médio prazo, este novo estudo avalia a progressão para diabetes tipo 2 ao longo de 3 anos. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado, fase 3

• Multicêntrico internacional (9 países – Argentina, Brasil, China, Índia, Japão, México, Rússia, Taiwan e Estados Unidos)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização aleatória em uma proporção de 1:1:1:1 para receber tirzepatida na dose de 5 mg, 10 mg ou 15 mg ou placebo

• Estimado que a amostra do estudo (1032 participantes) daria aproximadamente 90% de poder para mostrar a superioridade da tirzepatida sobre o placebo para evitar o aparecimento do diabetes. A estimativa foi baseada nas suposições de que 1,6% dos participantes que receberam tirzepatida e 6% dos participantes que receberam placebo progrediriam para diabetes, e que 49% dos participantes desistiriam do estudo.

População

• Adultos com sobrepeso ou obesidade e pré-diabetes incluídos de 2019 a 2024

Critérios de Inclusão

• Idade ≥ 18 anos 

• IMC ≥ 30 kg/m² ou ≥ 27 kg/m² com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular, apneia obstrutiva do sono)

• Diagnóstico de pré-diabetes (pelo menos duas medidas de hemoglobina glicada, glicose sérica em jejum ou glicose sérica em um teste oral de tolerância à glicose de 2 horas com pontos de corte estabelecidos pela ADA).

Critérios de Exclusão

• Diagnóstico de Diabetes Mellitus

• Alteração no peso corporal > 5 kg nos 3 meses anteriores ao rastreio

• Tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade

• Taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m²

Intervenção

• Tirzepatida na dose de 5 mg, 10 mg ou 15 mg administrada por via subcutânea uma vez por semana durante 176 semanas

Controle

• Placebo administrado por via subcutânea uma vez por semana durante 176 semanas

Outros Tratamentos e Definições

• A duração do tratamento no estudo foi determinada de acordo com o estado glicêmico (pré-diabetes ou normoglicemia) na randomização. Os participantes sem pré-diabetes no início do estudo receberam tratamento por 72 semanas, enquanto os participantes com pré-diabetes no início do estudo receberam tratamento por 176 semanas. Os resultados relatados aqui são para os participantes com pré-diabetes no início do estudo.

• Todos os grupos receberam intervenção no estilo de vida, incluindo sessões regulares de aconselhamento sobre estilo de vida com um nutricionista ou profissional de saúde qualificado, com foco em refeições saudáveis ​​e balanceadas, com déficit de 500 kcal por dia e pelo menos 150 minutos de atividade física por semana.

Desfechos

• Primário: percentual de mudança no peso corporal em 176 semanas e proporção de participantes que progrediram para diabetes tipo 2 em 176 semanas.

• Secundários: progressão para diabetes tipo 2 ao longo de 193 semanas, incluindo o período de 17 semanas pós-tratamento, além de melhorias nos parâmetros cardiometabólicos, como pressão arterial e perfil lipídico, e na qualidade de vida dos participantes, utilizando os questionários SF-36 e IWQOL-Lite-CT.

• Segurança: foram monitorados eventos adversos e graves durante todo o estudo, com destaque para eventos gastrointestinais leves a moderados, que ocorreram principalmente nas primeiras 20 semanas durante o escalonamento da dose.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• TZP 5 mg (n=247) x TZP 10 mg (n=262) x TZP 15 mg (n=253) x Placebo (n=270)

  • Idade (anos): 49,3 x 47,4 x 48,4 x 47,7

  • Raça branca (%): 73,7 x 75,6 x 73,1 x 71,5

  • IMC (kg/m²): 37,8 x 39,0 x 39,2 x 39,1

  • HbA1c (%): 5,79 x 5,74 x 5,76 x 5,77

Resultados

• Todas as doses de tirzepatida foram superiores ao placebo no que diz respeito à redução de peso até a semana 176. A variação percentual média no peso corporal entre os participantes que receberam tirzepatida foi de −18,7% (IC 95%, −24,1 a −13,4) com a dose de 10 mg e de -19,7% (IC 95%, -22,1 a -17,3) com a dose de 15 mg, em comparação com -1,3% (IC 95%, −4,0 a 1,5) entre os participantes que receberam placebo.

• Houve redução no risco progressão para diabetes tipo 2 nos pacientes tratados com tirzepatida em relação ao placebo. O início do diabetes tipo 2 ocorreu em 1,3% dos participantes que receberam tirzepatida e em 13,3% dos que receberam placebo (HR, 0,07; IC 95%, 0,0 a 0,1; p<0,001) após 176 semanas. Houve progressão para diabetes tipo 2 em 2,3% dos participantes que receberam tirzepatida e em 13,7% dos que receberam placebo após 193 semanas.

• Os eventos adversos mais frequentes foram os gastrointestinais, com maior incidência no grupo da tirzepatida (náusea esteve presente em 0,8% dos participantes do grupo tirzepatida 5 e 10 mg, em 2,2% com tirzepatida 15 mg versus em 0,4% com placebo). Esses eventos adversos foram geralmente de gravidade leve a moderada. As náuseas e a diarreia foram tipicamente transitórias e ocorreram principalmente durante o período de aumento da dose.

• Eventos adversos graves foram relatados por 13 a 15% dos participantes nos grupos tirzepatida e por 12% no grupo placebo. Foram notificados quatro casos de pancreatite, 0 a 0,8% no grupo tirzepatida e 0,4% no grupo placebo. O número de mortes foi semelhante entre os grupos (0,8% a 1,1% no grupo tirzepatida e 1,1% no grupo placebo).

• A taxa total de desistência no estudo foi de 34,4%, distribuída ao longo de diferentes fases do estudo: 9,8% dos participantes se retiraram antes da semana 72, 12,0% entre a semana 72 e o acompanhamento de 4 semanas subsequentes, e 12,6% durante os dois anos seguintes.

Conclusões

• O tratamento com tirzepatida resultou em uma redução média do peso corporal de até 20%, que foi sustentada por mais de 3 anos, além de uma redução significativa na progressão de pré-diabetes para diabetes tipo 2, em comparação ao placebo.

Pontos Fortes

• Ensaio multicêntrico e internacional, o que aumenta a validade externa dos resultados

• Longa duração (3,7 anos), o que fornece dados de segurança a longo prazo e dados substanciais de eficácia com a tirzepatida

• Tamanho grande da amostra (1032 participantes), mesmo utilizando critérios mais rigorosos para o diagnóstico de pré-diabetes

• Taxa de desistência ao longo do estudo foi menor do que a prevista inicialmente.

Pontos Fracos

• Embora a duração permita avaliar os efeitos a longo prazo, o tempo aumenta a desistência de participantes e dificulta a aplicabilidade prática, uma vez que manter adesão a um tratamento tão longo pode ser desafiador. 

• Por ser um estudo de longa duração, os participantes podem representar um grupo com maior comprometimento para perda de peso em relação à população geral

• A predominância de participantes brancos (73,4%) limita a generalização dos resultados para outras populações raciais e étnicas,