Pergunta:

• A tirzepatida é efetiva para tratamento o de esteatohepatite com fibrose?

Background:

• A MASH (metabolic dysfunction associated steatohepatitis) é uma condição comumente relacionada à obesidade e síndrome metabólica. São poucas as medicações aprovadas para seu tratamento, tendo ainda menos opções as que além de tratar a inflamação reduzem a fibrose. Até hoje a única medicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) é o resmetirom (após publicação do estudo MAESTRO-NASH). A tirzepatida é um agonista duplo GIP e GLP-1 e tem maior potência em perda de peso do que a semaglutida., mas seu efeito na MASH ainda era desconhecido. Neste contexto, o estudo SYNERGY-NASH avaliou o uso de tirzepatida em pacientes com MASH e fibrose moderada a grave

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (130 centros em 10 países)

• Duplo cego

• Randomização na proporção de 1:1:1:1 (placebo:tirzepatida 5:10:15 mg) com estratificação de acordo com a presença de DM e centro

• Avaliado que 196 participantes dariam ao estudo um poder de 80%, com alfa de 0,05 para se encontrar diferença de resposta de ao menos 30% entre a tirzepatida em relação ao placebo 

População:

• Pacientes com MASH e fibrose incluídos entre 2020 a 2023

Critérios de inclusão:

• Idade entre 18-80 anos

• IMC entre 27-50 kg/m²

• Com ou sem DM2

• Confirmação histológica de MASH + F2 ou F3

Critérios de exclusão:

• Outra etiologia de hepatopatia crônica

• Cirrose

• Etilismo

• Uso concomitante de aGLP-1

Intervenção:

• Tirzepatida subcutânea 1 vez por semana nas doses de 5, 10 ou 15 mg 

Controle:

• Placebo subcutâneo 1 vez por semana

Outros tratamentos:

• A dose de tirzepatida inicial era de 2,5mg/semana e aumentada 2,5mg a cada 4 semanas até dose alvo

Desfechos:

• Primário: resolução da MASH, sem piora da fibrose na semana 52

• Secundários: melhora de pelo menos 1 estágio de fibrose sem piora da MASH, mudança de peso, outros parâmetros laboratoriais e conteúdo de gordura hepático por RM

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Tirzepatida 5mg (N=47) x Tirzepatida 10mg (N=47) x Tirzepatida 15mg (N=48) x Placebo (N=48) 

• Idade em anos: 55,0±11,6 x 54,3±12,1 x 54,9±10,0 x 53,5±11,6

• Sexo feminino: 57% x 55% x 60% x 56%

• Brancos: 87% x 83% x 85% x 90% 

• Peso em kg: 100,7±22,2 x 102,6±23,8 x 100,0±18,1 x 96,0±21,6

• IMC: 36,1±6,0 x 36,6±6,3 x 35,9±5,7 x 36,0±6,7

• DM2: 55% x 57% x 60% x 60%

• Fibrose F2: 36% x 53% x 46% x 35%

• Fibrose F3: 64% x 47% x 54% x 65%

• NAFLD activity score: 5,4±1,0 x 5,3±0,9 x 5,0±0,9 x 5,3±1,0 

• Fib-4: 1,8±1,1 x 1,5±0,7 x 1,5±0,6 x 1,6±0,7

• Rigidez hep kPA: 12,6±5,9 x 11,1±4,3 x 11,4±5,7 x 12,0±5,1 

Resultados:

• A porcentagem de pacientes com resolução da MASH sem piora de fibrose foi significativamente maior com tirzepatida em relação ao placebo (p <0,0001)

• Somente 10% dos pacientes do grupo placebo tiveram resolução da MASH sem piora de fibrose vs 44% com tirzepatida 5mg, 56% com tirzepatida 10mg e 62% com tirzepatida 15mg

• No grupo placebo, 30% dos pacientes tiveram redução de pelo menos 1 estágio de fibrose. Esse valor foi significativamente menor do que o observado no grupo tirzepatida, sendo 55% com 5mg, 51% com 10mg e 51% com 15mg

• Houve maior redução de peso no grupo tirzepatida (-10,7%, -13,3% e -15,6% no grupo com 5, 10 e 15 mg, respectivamente, comparado a -0,8% no placebo)

• Houve redução da gordura hepática em aproximadamente -50% nos grupos tirzepatida vs -10% no placebo

• Houve também melhora do escore de biópsia (NAFLD activity score), além de redução de TGO, TGP, GGT, marcadores de fibrose (Enhanced Liver Fibrosis test score) e rigidez hepática nos grupos tirze

• A maioria dos efeitos colaterais foi gastrointestinal e foram efeitos leves a moderados

Conclusões:

• Em pacientes com MASH e fibrose, o uso de tirzepatida reduziu significativamente MASH sem piorar fibrose 

Pontos Fortes: 

• Estudo multicêntrico

• Estratificação para criar grupo balanceados haja vista amostra pequena

Pontos Fracos:

• Avaliado desfecho substituto e não duro (como morte por cirrose ou complicações da mesma)

• Embora houve redução de fibrose, é importante frisar que este foi um desfecho secundário do trial, incorrendo na possibilidade de ser underpowered

• A taxa semelhante de redução de fibrose nos grupos de tirzepatida 5, 10 e 15 mg pode indicar que o tempo avaliado (52 semanas) foi curto para se notar melhora maior no grupo com maior perda de peso (15mg), ou que há um limite terapêutico em relação a este desfecho independentemente da maior perda de peso

• 3 anos para incluir 190 pacientes em 130 centros. Isso daria uma média de pouco mais de 1 paciente por centro em 3 anos e sugere alto risco de viés de seleção.