Pergunta:

• O uso de tirzepatida é mais eficaz na redução de peso corporal em pacientes com diabetes tipo 2 do que placebo? 

Background:

• As principais sociedades internacionais que estudam diabetes, como a ADA (American Diabetes Association) e a EASD (European Association for the Study of Diabetes), enfatizam a importância da perda de peso no tratamento do diabetes tipo 2 (DM2), uma vez que perdas de peso superiores a 5% e 15% têm benefícios para saúde além do controle glicêmico. A tirzepatida é um análogo de longa duração do GIP e GLP-1, com efeito potente na homeostase da glicose, além de promover a redução do apetite e da ingestão alimentar. O estudo SURMOUNT-1 já havia demonstrado uma excelente resposta em pacientes com obesidade sem diabetes. No entanto, historicamente, estudos mostram que pacientes com DM2 tendem a perder menos peso em comparação com aqueles sem diabetes. Portanto, o estudo SURMOUNT-2 buscou avaliar os efeitos da tirzepatida em pacientes com sobrepeso ou obesidade e DM2.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico, com 77 centros em 7 países: Argentina, Brasil, Índia, Japão, Rússia, China e EUA

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização realizada por computador na proporção de 1:1:1 para tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg ou placebo, com estratificação de acordo com país, sexo e tipo de hipoglicemiante utilizado (classificado de acordo com seu potencial efeito em peso corporal)

• Limitação de participantes em uso de sulfonilureia em até 30% para garantir representatividade dos demais grupos 

• Cálculo de 900 participantes para um poder > 90% para demonstrar a superioridade da tirzepatida 10mg e 15mg em relação ao placebo nos desfechos primários, assumindo uma redução média de 11% do peso corporal. 

População:

• Pacientes com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2, incluídos entre 2021 e 2023 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• IMC ≥ 27 kg/m² 

• Diagnóstico de DM2 com HbA1c entre 7 e 10%

• Em tratamento com hipoglicemiantes orais com dose estável nos últimos 3 meses ou dieta e atividade física

Critérios de Exclusão:

• Mudança do peso corporal (> 5 kg) nos últimos 3 meses

• História prévia ou em planejamento de cirurgia bariátrica

• Tratamento com outras medicações anti-obesidade

• Tratamento com inibidor DDP-4, agonista de GLP-1 ou qualquer outra terapia injetável para DM2 nos últimos 3 meses 

Intervenção:

• Tirzepatida via subcutânea, 1 vez por semana, na dose de 10 ou 15 mg, durante 72 semanas

  • Incluiu período de titulação da dose por 12 a 20 semanas (dose inicial de 2,5 mg 1x/semana, com aumento de 2,5 mg a cada 4 semanas, até a dose máxima de 10 ou 15 mg)

Controle:

• Placebo subcutâneo 1 vez na semana, durante 72 semanas

Outras Definições:

• Todos os participantes receberam orientações para mudança de estilo de vida, incluindo nutrição com déficit calórico de 500 kcal/dia, ao menos 150 minutos de atividade física semanal e automonitoramento de dieta e exercícios. 

Desfechos:

• Primários: percentual de mudança no peso corporal e percentual de pacientes que atingiram uma perda de ≥ 5% do peso corporal 

• Secundários: percentual de pacientes com perda de peso ≥ 10%, ≥ 15%, e ≥ 20%; HbA1c < 7%, ≤ 6,5% e < 5,7%; mudanças em controle glicêmico, fatores de risco cardiovascular e qualidade de vida; análise post-hoc do uso de hipoglicemiantes.

• Desfechos de segurança: morte, eventos cardiovasculares maiores, pancreatite e hipoglicemia grau 2 ou 3.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• • Tirzepatida 10mg (N = 312) x Tirzepatida 15 mg (N = 311) x Placebo (N = 315)

  • Idade média (anos): 54,3 ± 10,7 x 53,6 ± 10,6 x 54,7 ± 10,5

  • Sexo feminino: 51% x 51% x 50%

  • Etnicidade branca: 73% x 75% x 79%

  • Etnicidade asiática: 14% x 14% x 12% 

  • Negros ou afro-americanos: 11% x 7% x 7%

  • IMC médio (kg/m²): 36,0 x 35,7 x 36,6 

  • Obesidade grau 3 (IMC ≥ 40 kg/m²): 21% x 20% x 28% 

  • Hipertensão arterial: 64% x 65% x 69%

  • Doença cardiovascular: 8% x 9% x 14% 

  • Taxa de filtração glomerular (mL/min/1,73 m²): 95,9 x 96,2 x 93,5 

  • Duração média do DM (anos): 8,8 x 8,0 x 8,8 

  • HbA1c média: 8,0% x 8,07% x 7,89% 

• 92% dos participantes completaram o estudo (95% do grupo tirzepatida 10 mg, 91% do grupo tirzepatida 15 mg e 89% do grupo placebo) 

• As taxas de descontinuação do tratamento por efeitos adversos foram de 4% para o grupo tirzepatida 10 mg, 7% para o grupo tirzepatida 15 mg e 4% para o grupo placebo

Resultados:

• O uso de tirzepatida resultou em perda de peso corporal significativamente maior em comparação com placebo de -9,6% (IC 95% -11,1 a -8,1; p < 0,0001) e -11,6% (IC 95% -13,0 a -10,1; p < 0,0001), nas doses de 10 e 15 mg.

• Uma proporção significativamente maior de pacientes (79% tirzepatida 10 mg e 83% tirzepatida 15 mg, p<0,0001) dos grupos tirzepatida atingiram uma perda de ≥ 5% do peso corporal, comparado a 32% com placebo.

• Os participantes em uso de tirzepatida tiveram uma probabilidade significativamente maior, pelo menos 8,3 vezes, de atingir uma perda de peso de pelo menos 5% após 72 semanas.

• O uso de tirzepatida também levou a maiores reduções de peso: 21,5% e 30,8% dos participantes em uso de tirzepatida 10 mg e 15 mg, respectivamente, atingiram uma perda de pelo menos 20% do peso corporal, em comparação com 1% no grupo placebo. 

• Os participantes em uso de tirzepatida tiveram uma redução significativa na HbA1c de pelo menos -1,55, em comparação com placebo.

• Após 72 semanas, quase 50% dos pacientes dos grupos tirzepatida atingiram HbA1c < 5,7%, em comparação com 4% no grupo placebo.

• Os participantes em uso de tirzepatida também apresentaram melhora significativa na glicemia de jejum, insulina de jejum, perfil lipídico, redução da circunferência abdominal e pressão arterial, em comparação com o placebo. 

• Não houve diferença significativa na frequência de eventos adversos entre os grupos.

• Os efeitos adversos mais comuns no grupo tirzepatida foram diarreia (20 a 22%), náusea (20 a 22%) e vômitos (11 a 13%), geralmente leves ou moderados e mais frequentes na fase de escalonamento de dose.

• Ocorreram 3 casos de pancreatite: dois no grupo tirzepatida 15 mg e um no grupo placebo.

• Não foram registrados casos de câncer de tireoide ou pâncreas, e a incidência de colelitíase e colecistite aguda foi semelhante entre os grupos.

Conclusões:

• Pacientes com diabetes tipo 2 e sobrepeso/obesidade que receberam tirzepatida apresentaram redução significativa do peso comparado com placebo.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com número adequado de participantes

• Avaliação de múltiplos desfechos relacionados obesidade e diabetes, incluindo fatores de risco cardiometabólico

• Realização da análise por intenção de tratar, que inclui todos os participantes que receberam pelo menos uma dose de tirzepatida ou placebo, refletindo uma abordagem mais prática e realista, compatível com a vida real

• Alta taxa de conclusão (92% dos participantes) do estudo, apesar dos desafios impostos pela pandemia de COVID-19

Pontos Fracos:

• Baixa representatividade de pacientes com eventos cardiovasculares prévios

• Não foram avaliados desfechos cardiovasculares como mortalidade, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral

• Não foram incluídos pacientes em uso de insulina, o que limita a generalização dos resultados para todos os pacientes com DM2

• Não foi avaliado o que ocorre após a suspensão da droga (um aspecto estudado no estudo subsequente SURMOUNT-4, publicado em dezembro de 2023)

• Não avaliou o efeito da tirzepatida na dose de 5 mg, que é aprovada para o tratamento de DM2 

• Os efeitos adversos foram auto-relatados, aumentando o risco de viés (efeito nocebo)