Pergunta: 

• O uso de Tirzepatida em pacientes com obesidade pode melhorar a apneia obstrutiva do sono?

Background:

• A obesidade é um fator de risco reversível para a apneia obstrutiva do sono, e a perda de peso demonstrou ser benéfica no seu tratamento. No entanto, alcançar e manter a perda de peso através de mudanças no estilo de vida pode ser um desafio. O uso de medicamentos para tratar a obesidade está se tornando mais comum, mas ainda não há dados conclusivos sobre qual seria o tratamento ideal para pacientes com obesidade e apneia. A Tirzepatida, um análogo de longa duração do GIP e GLP1, tem demonstrado redução significativa no excesso de peso corporal. Portanto, o estudo SURMOUNT-OSA buscou avaliar os efeitos do uso de Tirzepatida em pacientes com apneia obstrutiva do sono e obesidade.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico (60 centros em 9 países)

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Dois braços paralelos:

  • Braço/Grupo intervenção específico 1 - sem uso de CPAP

  • Braço/Grupo intervenção específico 2 - com uso de CPAP por pelo menos 3 meses no momento do screening

• Randomização realizada por computador com um sistema interativo e estratificação de acordo com o grupo intervenção específico, país, região geográfica, gravidade da apneia e sexo

• Cálculo de 206 participantes por grupo intervenção específico para um poder de 90% de demonstrar a superioridade da Tirzepatida em relação ao placebo no desfecho primário, assumindo uma redução média de 50% do índice de apneia-hipopneia (IAH).

População:

Pacientes com obesidade com apneia obstrutiva do sono moderada a grave incluídos entre 2022 e 2024

Critérios de Inclusão:

• Adultos ≥ 18 anos

• Apneia obstrutiva do sono moderada a grave (IAH ≥ 15 eventos/hora)

• IMC ≥ 30 kg/m²

• História relatada de ≥ 1 tentativa de perda de peso por meio de dieta sem sucesso

• Limitação de participantes do sexo masculino em até 70% da amostra

Critérios de Exclusão:

• Diabetes: história prévia de DM1 ou DM2, HbA1c ≥ 6,5%, cetoacidose ou estado hiperglicêmico hiperosmolar

• Mudança do peso corporal (> 5 kg) nos últimos 3 meses

• História prévia ou planejamento cirúrgico de cirurgias para apneia do sono (ou cirurgias maiores em ouvido, nariz ou garganta)

• História prévia ou planejamento cirúrgico de procedimento endoscópico para obesidade ou cirurgia bariátrica

• Apneia do sono mista ou central

• Anormalidades craniofaciais

Intervenção:

• Tirzepatida via subcutânea dose máxima tolerada 1 vez por semana durante 52 semanas

  • Incluiu período de titulação da dose por até 20 semanas (dose inicial de 2,5 mg 1x/semana com aumento de 2,5 mg a cada 4 semanas até a dose máxima tolerada de 10 ou 15mg)

Controle:

• Placebo subcutâneo 1 vez na semana por 52 semanas

Outras Definições:

• Todos os participantes receberam orientações de mudança de estilo de vida para nutrição saudável com déficit calórico de 500 kcal por dia e pelo menos 150 minutos de atividade física por semana.

Desfechos:

• Primário: mudança no índice de apneia-hipopneia em relação ao basal

• Secundários: percentual de mudança no índice de apneia-hipopneia, percentual de participantes com redução no índice de apneia-hipopneia de pelo menos 50%, percentual de participantes com índice de apneia-hipopneia menor que 5 eventos por hora ou entre 5 e 14 eventos por hora e um escore de 10 ou menos na Escala de Epworth, percentual de mudança de peso corporal, mudança de proteína C reativa ultrassensível, mudança da carga hipóxica da apneia do sono (avaliada por polissonografia que inclui frequência, duração e intensidade da hipoxemia), mudanças em escores de distúrbios do sono e comprometimento do sono (PROMIS, PROMIS-SRI, PROMIS-SD) e mudança na pressão arterial sistólica.

Características dos Pacientes:

• N = 469 participantes // 234 no Braço 1 e 235 no Braço 2 

• Braço 1 (sem uso de CPAP)

  • Tirzepatida (N = 114) x Placebo (N = 120)

  • Idade média (anos): 47,3 ± 11,0 x 48,4 ± 11,9

  • Sexo masculino: 68,4% x 63,8%

  • Etnicidade branca: 64,9% x 66,7%

  • IMC médio (kg/m²): 39,7 x 38,6

  • IAH (eventos/hora): 52,9 x 50,1

• Braço 2 (com uso de CPAP)

  • Tirzepatida (N = 120) x Placebo (N = 115)

  • Idade média (anos): 50,8 ± 10,7 x 52,7 ± 11,3

  • Sexo masculino: 72,5% x 72,2%

  • Etnicidade branca: 70,8% x 75,4%

  • IMC médio (kg/m²): 38,6 x 38,7

  • IAH (eventos/hora): 46,1 x 53,1

  • 82,9% completaram o estudo (91,5% no grupo intervenção e 74,4% no grupo placebo) com aderência de 79,7%

Resultados:

• Houve uma redução significativa no índice de apneia-hipopneia (IAH) tanto no Braço 1 quanto no Braço 2, com uma média de -20,0 e -23,8 eventos por hora, respectivamente, em comparação com o placebo (IC 95% de -25,8 a -14,2 no Braço 1 e IC 95% de -29,6 a -17,9 no Braço 2, ambos p < 0,001).

• A Tirzepatida reduziu o índice de apneia-hipopneia em 47,7% (IC 95% -65,8 a -29,6) nos pacientes com CPAP e em 56,2% (IC 95% -73,7 a -38,7) nos pacientes sem CPAP, em relação ao placebo

• Os participantes tiveram 3 vezes mais chance de reduzir o índice de apneia-hipopneia em pelo menos 50% com o uso da Tirzepatida  [RR 3,3 (IC 95% 2,1 a 5,1) sem CPAP e RR 3,1 (IC 95% 2,1 a 4,5) com CPAP].

• A Tirzepatida resultou em uma perda de peso corporal de -16,1% (IC 95% -18,0 a -14,2) no Braço 1 e -17,3% (IC 95% -19,3 a -15,3) no Braço 2 em comparação com o placebo.

• A Tirzepatida reduziu a proteína C reativa ultrassensível entre -0,7 mg/L (IC 95% -1,2 a -0,2) no braço 1 e -1,0 mg/L (IC 95% -1,6 a -0,5) no braço 2 em relação ao placebo.

• A carga hipóxica da apneia do sono foi reduzida em 70,1% min/h (IC 95% -90,9 a -49,3) no braço 1 e em 61,3% min/h (IC 95% -84,7 a -37,9) no braço 2 em comparação com o placebo.

• A Tirzepatida levou a uma redução na pressão arterial sistólica de -7,6 mmHg (IC 95% -10,5 a -4,8) no braço 1 e -3,7 mmHg (IC 95% -6,8 a -0,7) no braço 2 em comparação com o placebo.

• Ambos os braços tiveram redução em escores de distúrbios do sono e comprometimento do sono: mudança de -3,9 (IC 95% -5,7 a -2,2) no T score na escala PROMIS Sleep-related Impairment e -3,1 (IC 95% -4,5 a -1,5) na escala PROMIS Sleep Disturbance em relação ao placebo (P < 0,001)

• Não houve diferença significativa na frequência de eventos adversos entre os grupos.

• Os efeitos adversos mais comuns no grupo Tirzepatida foram diarreia (24,0%), náusea (23,6%), vômitos (13,3%) e constipação (15,4%), geralmente leves ou moderados e mais frequentes na fase de escalonamento de dose.

• Eventos gastrointestinais severos ocorreram em 3,4% dos participantes em uso de Tirzepatida e incluíram dois casos de pancreatite aguda

• Não houve nenhum caso de câncer de tireoide ou óbito.

Conclusões: Pacientes com obesidade que receberam Tirzepatida tiveram redução clinicamente significativa no índice de apneia do sono, com melhora de sintomas relacionados ao comprometimento do sono e marcadores de risco cardiovascular, independente do uso de CPAP concomitante.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com número adequado de participantes

• Representação de participantes do sexo feminino (que são tipicamente minoria em estudos de apneia do sono pela maior prevalência em homens)

• Avaliação de múltiplos desfechos relacionados à apneia do sono, percepção de sintomas pelos pacientes e marcadores relacionados a desfechos cardiovasculares

• Avaliou pacientes em uso ou não de CPAP

• Realização da análise por intenção de tratar, que inclui todos os participantes que receberam pelo menos uma dose de Tirzepatida ou placebo, refletindo uma abordagem mais prática e realista, compatível com a vida real

Pontos Fracos:

• Duração relativamente curta do estudo

• Não foram avaliados desfechos cardiovasculares como mortalidade, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral

• Exclusão de pacientes sem obesidade (não avaliou pacientes com sobrepeso, por exemplo)

• Não avaliou aderência ao CPAP

• Não avaliou se houve diferença em relação à presença ou não de sintomas no início do estudo e a resposta ao tratamento