Pergunta:

• A tirzepatida reduz eventos cardiovasculares e melhora a qualidade de vida em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e obesidade?

Background:

• A obesidade está fortemente associada à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP), contribuindo para inflamação sistêmica e remodelação cardíaca. Apesar de intervenções anteriores como semaglutida mostrarem potenciais benefícios, os dados sobre a eficácia da tirzepatida, um agonista combinado de receptores de GIP e GLP-1, em desfechos cardiovasculares são limitados. Portanto, este estudo buscou avaliar se a tirzepatida reduz eventos de insuficiência cardíaca (morte ou piora clínica) e melhora a qualidade de vida em pacientes obesos com ICFEP.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico, 129 centros em 9 países

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização na proporção 1:1; estratificação por descompensação cardíaca prévia, diabetes tipo 2 e índice de massa corporal 

• A ocorrência de 70 eventos proveria um poder de 80% para detectar um hazard ratio de 0,50 no risco de morte cardiovascular ou piora da insuficiência cardíaca. O estudo também teria 80% de poder para identificar uma diferença média de 5 pontos no escore KCCQ-CSS, considerando um desvio padrão estimado de 19.

População:

• Pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA classe II a IV), fração de ejeção ≥50% e índice de massa corporal ≥30 kg/m², recrutados de 2021 a 2023.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 40 anos.

• Diagnóstico de insuficiência cardíaca (NYHA II-IV).

• Fração de ejeção ventricular ≥50%.

• IMC ≥30 kg/m².

• Distância no teste de caminhada de 6 minutos entre 100 e 425 m.

• Escore KCCQ-CSS ≤80.

• NT-proBNP elevado (>200 pg/mL sem fibrilação atrial ou >600 pg/mL com fibrilação atrial).

• Taxa de filtração glomerular estimada <70 mL/min/1,73 m².

• Descompensação cardíaca nos últimos 12 meses, com necessidade de diurético IV.

Critérios de Exclusão:

• Pressão arterial sistólica <100 mmHg.

• História de angioedema ou alergia a medicamentos estudados.

• Doença hepática grave ou insuficiência renal grave (TFG <30 mL/min/1,73 m²).

• Fração de ejeção <40% nos últimos 2 anos.

• Diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 não controlada (HbA1c ≥9,5%).

• Doenças malignas ativas ou previsão de sobrevida <2 anos.

• Gravidez ou lactação.

Intervenção:

• Tirzepatida administrada semanalmente, com titulação até 15 mg (se tolerado) por pelo menos 52 semanas.

Controle:

• Placebo administrado semanalmente, por pelo menos 52 semanas.

Desfechos:

• Primário: redução de eventos cardiovasculares compostos (morte cardiovascular ou piora da insuficiência cardíaca); melhora no escore KCCQ-CSS após 52 semanas.

• Secundários: alteração na distância do teste de caminhada de 6 minutos; percentual de mudança no peso corporal; redução nos níveis de proteína C-reativa ultrassensível, eventos adversos.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Tirzepatida (N = 364) x Placebo (N = 367)

• Idade média (anos): 65,5 x 65 

• IMC médio (kg/m²): 38,3 x 38,2

• Diabetes tipo 2 (%): 47,8 x 48,5 

• Fibrilação atrial (%): 26,1 x 24,8

• NYHA II (%): 72 x 73

• FEVE (%): 61 x 60,6

• NT-proBNT mediana (pg/mL): 196 x 169

• PCR (mg/L): 5,8 x 5,8

• Questionário KCCQ (pontuação mediana): 53,9 x 53,2

• Teste de caminhada de 6 minutos (metros): 305 x 300,6

• Hospitalização por insuficiência cardíaca no último ano (%): 47 x 46,9

• Medicações cardiovasculares (%):

  • Diuréticos: 73,4 x 73,8

  • INRA: 80,5 x 80,4

  • Beta-bloqueador: 67,3 x 71,7

  • Antagonista do receptor mineralocorticoide: 36 x 34,1

  • iSGLT2: 19 x 15,5

Resultados:

• O grupo tirzepatida apresentou uma redução significativa no risco de morte cardiovascular ou piora da insuficiência cardíaca (9,9% vs. 15,3% no grupo placebo). HR: 0,62 (IC95%: 0,41–0,95; p=0,026).

  • Morte cardiovascular: Tirzepatida: 1,4% (5 eventos); Placebo: 1,1% (4 eventos).

  • Piora da insuficiência cardíaca com hospitalização: Tirzepatida: 2,7% (10 eventos); Placebo: 6,5% (24 eventos).

  • Necessidade de diuréticos intravenosos: Tirzepatida: 1,1% (4 eventos); Placebo: 2,5% (9 eventos).

• Após 52 semanas, os pacientes tratados com tirzepatida apresentaram uma melhora mais acentuada na qualidade de vida relacionada à insuficiência cardíaca, medida através do escore KCCQ-CSS: 

  • Tirzepatida: aumento médio de 19,5 pontos. 

  • Placebo: aumento médio de 12,7 pontos.

  • Diferença entre os grupos: +6,9 pontos (IC95%: 3,3–10,6; p<0,001).

• O grupo tratado com tizerpatida apresentou maior redução do peso corporal: -13,9% com tirzepatida vs. -2,2% com placebo (p<0,001).

• A mudança média no teste de caminhada de 6 minutos foi maior no grupo tirzepatida, sendo de +26 m (tirzepatida) e +10 m (placebo) (p<0,001).

• A redução nos níveis de PCR foi de -38,8% no grupo tirzepatida e -5,9% no grupo placebo (p<0,001).

• A tirzepatida apresentou uma frequência maior de eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento (6,3% no grupo tirzepatida versus 1,4% no grupo placebo), sendo os eventos mais comuns relacionados a sintomas gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia.

Conclusões:

• O tratamento com tirzepatida reduziu o risco de evento cardiovascular ou piora da insuficiência cardíaca e melhorou qualidade de vida em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e obesidade

Pontos Fortes:

• Design multicêntrico, garantindo robustez e validade externa ao estudo.

• Estudo dimensionado adequadamente para testar suas hipóteses principais.

• Desfecho primário focado em resultados clínicos relevantes e centrados em medicina baseada em valor (ex: qualidade de vida).

• Opção terapêutica para uma doença crônica com prevalência em ascensão e terapias limitadas. 

Pontos Fracos:

• Seguimento limitado para avaliar mortalidade de longo prazo. A duração mínima do tratamento foi de 52 semanas, com um tempo mediano de seguimento de 104 semanas (aproximadamente 2 anos).

• Potencial conflito de interesse devido ao envolvimento do patrocinador (Eli Lilly) no desenho do protocolo e na análise dos dados.

• Apesar da estratificação inicial, não houve análise detalhada de subgrupos, como indivíduos com diferentes graus de obesidade (e fenótipos) ou comorbidades específicas, que poderiam beneficiar-se de maneira distinta.