Pergunta

• O tratamento de síndrome hepatorrenal tipo 1 com terlipressina endovenosa em infusão contínua é mais segura que o tratamento com infusão intermitente?

Background

• O uso de terlipressina e albumina é a medida terapêutica mais utilizada para a síndrome hepatorrenal. Baseado na hipótese da vasodilatação arterial periférica, a terlipressina é utilizada com a ideia de diminuir a vasodilatação esplâncnica, diminuir a hipertensão portal e aumentar o volume circulatório efetivo, e a albumina é utilizada para otimizar ainda mais o volume circulante efetivo.  Habitualmente, a terlipressina é administrada em bolus, mas a infusão contínua é uma opção. Alguns estudos sugerem que o uso em infusão contínua é eficaz mesmo utilizando uma dose diária mais baixa que a dose diária utilizada no tratamento em bolus, entretanto ainda é incerto se o uso de terlipressina em infusão contínua reduz a frequência de eventos adversos, o que motivou a realização deste estudo clínico.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico, envolvendo 3 centros na Itália

• Considerando uma incidência de eventos adversos graves relacionados a terlipressina em 43% no grupo controle, foi calculada uma amostra de 37 pacientes em cada grupo para um erro α de 0,05 e um poder estatístico de 90% de detectar uma diferença absoluta de 33% entre os grupos

População:

• Pacientes com cirrose e síndrome hepatorrenal incluídos entre 2007 e 2014

Critérios de inclusão:

• Cirrose com confirmação do diagnóstico por clínica, biópsia, ultrassonografia ou achados endoscópicos

• Idade ≥ 18 anos

• Diagnóstico de síndrome hepatorrenal tipo 1, definida por:

  • Presença de cirrose com ascite

  • Insuficiência renal rápida e progressiva, com aumento da creatinina sérica para > 2,5 mg/dL em menos de 2 semanas

  • Ausência de melhora da creatinina após pelo menos 2 dias de retirada de diuréticos e com expansão volêmica com albumina

  • Ausência de choque

  • Ausência de tratamento atual ou recente com droga nefrotóxica

  • Ausência de doença parenquimatosa renal, indicada por proteinúria, hematúria ou ultrassonografia.

Critérios de exclusão:

• Diagnóstico de carcinoma hepatocelular 

• Choque séptico

• Insuficiência cardíaca ou respiratória

• Doença extra-hepática grave

• Contraindicação ao uso de terlipressina

Intervenção:

• Terlipressina em infusão contínua

• Administrada na dose total inicial de 2 mg/dia, com a resposta avaliada a cada 48h

• Se a creatinina caísse menos que 25% do nível de creatinina pré-tratamento, a dose era aumentada progressivamente, até no máximo 12 mg/dia

Controle:

• Terlipressina em bolus

• Inicialmente na dose de 0,5 mg/dose de 4 em 4h.

• Se a creatinina caísse menos que 25% do nível de creatinina pré-tratamento, a dose era aumentada progressivamente, até 2 mg/dose de 4 em 4h.

Outros tratamentos:

• Em ambos os grupos foi realizada albumina na dose de 1g/Kg no primeiro dia seguido de 20 a 40g/dia de dose de manutenção a partir do segundo dia

• Em ambos os grupos a terlipressina era mantida até a redução da creatinina para valores menores que 1,5 mg/dL.

• Para não respondedores, o tratamento com terlipressina era mantido por no máximo 15 dias

• A resposta completa ao tratamento foi definida como redução da creatinina para valores ≤ 1,5 mg/dL.

• A resposta parcial ao tratamento foi definida como uma redução de pelo menos 50% rem relação ao valor basal, mas com uma creatinina final > 1,5 mg/dL

Desfechos:

• Primário: prevalência de eventos adversos relacionados à droga

• Secundários: resposta ao tratamento e sobrevida sem transplante em 90 dias

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 71 pacientes / Masculino: 67% e feminino:33%

• Infusão contínua (N= 34) x Controle (N= 37)

• Idade em anos: 57,4 x 59,4

• Sexo masculino: 70% x 64%

• Cirrose por Hepatite viral: 44% x 43%

• Creatinina sérica (mg/dL): 2,62 x 2,43

• Bilirrubina total (mg/dL): 8,8 x 9,2

• Albumina (g/dL): 3,1 x 3,1

• PAM mmHg: 77,3 x 76,4

• MELD basal: 29,2 x 29,8

• CLIF-SOFA médio: 9,2 x 9,1

Resultados:

• Houve menor incidência de eventos adversos relacionados à terlipressina no grupo Infusão contínua em comparação ao grupo controle: 35,2% x 62,1%; p < 0,025

Gráfico

 

 

• Houve menor incidência de eventos adversos graves relacionados à terlipressina no grupo Infusão contínua em comparação ao grupo controle: 20,5% x 43,2%; p < 0,05

• Não houve diferença estatisticamente significativa na resposta ao tratamento entre os grupos: 76,4% x 64,8; p não significativo

• Entre os pacientes respondedores, a dose máxima diária de terlipressina foi menor no grupo infusão contínua: 2,6 x 4,5 mg; P = 0,0001

• Entre os pacientes respondedores, a dose média diária de terlipressina foi menor no grupo infusão contínua: 2,23 x 3,51; P = 0,0001

• Entre os pacientes respondedores, não houve diferença na duração (em dias) do tratamento entre os grupos: 9,31 x 8,52; p = 0,47

• Não houve diferença na sobrevida sem transplante em 90 dias entre os grupos: 69% x 53%; p = 0,255

Gráfico

 

 

Sobrevida em 90 dias 

P=0,255

Continuo=69% e Bolus=53%

 

Conclusões:

• Em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1, o tratamento com terlipressina endovenosa continua traz menos efeitos adversos relacionados à terlipressina que o tratamento com dose intermitente em bolus.

Pontos fortes 

• Ensaio clínico randomizado multicêntrico

• Desfecho clinicamente relevante

• Protocolo bem elaborado para responder à pergunta do estudo

Pontos Fracos

• Embora multicêntrico, envolveu apenas 3 centros na Itália, o que pode reduzir a validação externa dos resultados observados

• Estudo com uma amostra pequena, o que pode introduzir alguns vieses como: viés de amostragem pois a amostra pequena pode ser insuficiente para capturar a variabilidade adequada da população estudada e viés de variabilidade, pois amostra pequenas podem ser fortemente influenciadas por resultados com valores extremos.

• Taxa de recrutamento lenta, pois foram necessários 7 anos para randomizar 78 pacientes, o que representa em média 3,7 pacientes por ano em cada centro. Esse baixo recrutamento pode indicar viés de seleção.

• Pacientes excluídos após randomização. Isso prejudica a confiança no sigilo de alocação e no balanceamento adequado entre os grupos 

• Estratégia de randomização não descrita claramente