Pergunta

• A terapia sequencial com zoledronato previne a perda de densidade mineral óssea (DMO) após a descontinuação do denosumabe? 

Background

• O denosumabe, um anticorpo monoclonal anti-RANKL, é eficaz na prevenção de fraturas osteoporóticas, mas sua descontinuação abrupta pode levar a uma rápida perda de massa óssea e aumento do risco de fraturas pela falta de efeito residual. Uma possível estratégia para a redução da perda de massa óssea nesses pacientes é a introdução do zoledronato, um bisfosfonato EV, como terapia sequencial após a descontinuação de denosumabe, porém os estudos disponíveis até o momento são pequenos, não randomizados, geralmente retrospectivos, além de mostrarem resultados inconsistentes. Neste contexto, o estudo DST (Denosumab Sequential Therapy) avaliou se o zoledronato seria uma opção para manter a DMO após o denosumabe.  

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado de grupos paralelos.

• Sem cegamento.

• Multicêntrico (3 centros em Taiwan).

• 4 grupos diferentes e, por motivos éticos, não havia um grupo controle com ausência de tratamento.

• Randomização estratificada por sexo e T-score em razão 1:1:1:1.

• Para se detectar uma variação de 2.6% na densidade mineral óssea no fêmur total, com 90% de poder e alfa bicaudado de 5%, foi estimado incluir 25 pacientes em cada grupo, considerando possíveis dropouts. A amostra necessária para demonstrar diferenças da DMO no colo do fêmur ou na coluna lombar era menor que 25 por grupo.

• No primeiro ano, o objetivo foi investigar se o zoledronato poderia prevenir a perda óssea; no segundo ano, as três estratégias de terapia sequencial foram comparadas com o grupo controle positivo. Este artigo apresenta os resultados do acompanhamento do primeiro ano.

População

• Pacientes com osteoporose em uso de denosumabe incluídos entre 2019 e 2021

Critérios de Inclusão

• Mulheres pós menopausa e homens com mais de 50 anos em uso de denosumabe 60mg a cada 6 meses por pelo menos 2.

Critérios de Exclusão

• Uso prévio de medicamento anti-osteoporose diferente ao denosumabe

• Taxa de filtração glomerular <35 mL/min/1,73 m² 

• Neoplasia maligna

• Causa secundária de osteoporose

• Contraindicação ao uso de zoledronato

• Idade maior que 80 anos

• Hipocalcemia

Intervenção

• Zoledronato 5 mg EV 6 meses após a última aplicação do denosumabe. 

• Dentre os 4 grupos do estudo, três receberam a intervenção e foram combinados como grupo único (Grupo ZOL) para a análise. A intervenção foi realizada nos três grupos da seguinte forma:

  • Grupo B: Zoledronato por 1 ano seguido de reintrodução do denosumabe por 1 ano - uma dose da intervenção;

  • Grupo C: Zoledronato por 2 anos - duas doses da intervenção;

  • Grupo D: Zoledronato por 1 ano seguido de holiday (ausência de tratamentos medicamentosos) por 1 ano - uma dose da intervenção.

Controle

• Mantido denosumabe 60mg SC a cada 6 meses durante os dois anos do estudo.

Outros Tratamentos

• Todos os pacientes eram instruídos a utilizarem pelo menos 800 UI de vitamina D3 e 1000 mg de cálcio diariamente. 

Desfechos

• Primário: mudança na DMO em coluna lombar, colo do fêmur e fêmur total avaliados separadamente em um ano. 

• Secundários: incidência de fratura vertebral clínica e morfométrica, incidência de outras fraturas osteoporóticas e mudança de CTX e P1NP

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

101 participantes | Feminino = 94% e Masculino = 6%

Grupo Denosumabe (N = 25) x Grupo Zoledronato (N = 76)

• Sexo feminino: 92% x 94,7%

• Idade mediana, em anos: 74 x 71

• Fratura prévia: 100% x 97%

• Fratura vertebral prévia: 84% x 87%

• Múltiplas fraturas vertebrais prévias: 46% x 54%

• Duração mediana do tratamento prévio com denosumabe, em anos: 2 x 2

• IMC (Kg/m²): 24,4 x 24,2

• Mediana do T-score lombar: -1,8 x -2,0

• Mediana do T-score fêmur total: -1,8 x -1,5

• Mediana do T-score de colo de fêmur: -2,3 x -2,2

Resultados

• O uso do zoledronato foi associado a uma redução na densidade mineral óssea da coluna lombar em um ano.

• No primeiro ano, o grupo zoledronato teve uma redução percentual na DMO de coluna lombar de -0,68%, comparado ao grupo denosumabe que teve uma alteração percentual na DMO de +1,30%, p=0,03.

• Não houve diferenças significativas entre os grupos para DMO em colo de fêmur e fêmur total.

• A duração mais longa do tratamento com denosumabe antes da terapia sequencial foi associada a uma maior perda de massa óssea.

• Na análise de subgrupo, observou-se maior perda de DMO lombar no grupo zoledronato com uso prévio de pelo menos 3 anos de denosumabe (-3,20%, p=0,003); nos pacientes do grupo zoledronato que usaram denosumabe por menos de 3 anos não houve diferença significativa (-0,28%, p=0,11).

• Em relação aos marcadores de turnover ósseo, não houve diferença no CTX entre os grupos; o P1NP foi significativamente maior ao final do 1 ano pós zoledronato (48,9 ng/mL vs 25,1 ng/mL, p<0,001).

• A incidência de novas fraturas foi baixíssima (menos de 5% no total no trial), impossibilitando comparação entre os 2 grupos. 

• Não houve nenhum caso de fratura atípica ou osteonecrose de mandíbula.

Conclusões

• A terapia sequencial com zoledronato não foi eficaz para prevenir a perda de densidade mineral óssea na coluna lombar durante o primeiro ano após a interrupção do denosumabe. No entanto, não foi observada perda significativa de DMO no fêmur total e no colo do fêmur.

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Primeiro estudo a avaliar a eficácia do zoledronato após a descontinuação de denosumabe em um cenário real.

• Uso de medidas objetivas e robustas para avaliar as mudanças na DMO.

Pontos Fracos

• Amostra predominantemente asiática e em poucos centros, o que pode limitar a generalização dos resultados.

• Número limitado de participantes do sexo masculino.

• Avaliado primariamente desfecho substituto (mudança de DMO) e não clínico.

• A maioria dos pacientes fez uso por pouco tempo de denosumabe, podendo contribuir para que o rebote de reabsorção que ocorre pelos osteoclastos hiperfuncionantes fosse mitigado.

• Follow-up curto justificando baixa incidência de fraturas observadas.