Pergunta:

A plasmaférese e a dose reduzida de glicocorticoides são eficazes na redução da mortalidade em pacientes com hemorragia alveolar associada à vasculite ANCA?

Background:

• A vasculite associada ao anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) é uma condição autoimune que causa inflamação dos vasos sanguíneos, podendo resultar em danos aos órgãos, incluindo os rins e os pulmões. A hemorragia alveolar difusa (HAD) é uma complicação grave desta doença e é associada a alta morbidade e mortalidade. A plasmaférese é uma terapia que remove os anticorpos circulantes do sangue, e pode ser utilizada para tratar pacientes com HAD. Além disso, o tratamento padrão inclui altas doses de glicocorticoides, que podem ter efeitos colaterais significativos. O estudo PEXIVAS foi conduzido para avaliar se a adição de plasmaférese ao tratamento padrão e a redução da dose de glicocorticoides poderiam melhorar os desfechos clínicos em pacientes com vasculite ANCA e hemorragia alveolar difusa.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico, envolvendo 95 centros em 15 países.

• Randomização: foi realizada utilizando um algoritmo de minimização, com estratificação de acordo com a idade, função renal, subtipo de ANCA, gravidade da hemorragia pulmonar e tipo planejado de terapia imunossupressora de indução.

• Design fatorial 2x2: com pacientes alocados para receber plasmaférese ou não, e para receber doses padrão ou reduzidas de glicocorticoides.

• Este estudo foi uma subanálise do estudo PEXIVAS.

População:

• Pacientes com Granulomatose com Poliangiíte ou Poliangiíte Microscópica grave incluídos entre 2010 e 2016.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 15 anos

• Granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica recorrente ou nova

• Teste positivo para proteinase 3-ANCA ou mieloperoxidase-ANCA e

• Vasculite grave definida por pelo menos um dos seguintes:

  • Envolvimento renal (com taxa estimada de filtração glomerular inferior a 50 ml por minuto por 1,73 m² de área de superfície corporal) ou envolvimento pulmonar (com hemorragia alveolar difusa)

Critérios de Exclusão:

• Diagnóstico de vasculite diferente de granulomatose com poliangiíte ou poliangiíte microscópica

• Teste de anticorpo anti-membrana basal glomerular positivo ou biópsia renal demonstrando deposição linear de imunoglobulina glomerular

• Realização de hemodiálise nos 21 dias anteriores à randomização ou transplante renal prévio

• Idade <15 anos

• Gravidez

• Incapacidade de fornecer consentimento informado

• Tratamento com >1 dose de ciclofosfamida EV e/ou >14 dias de ciclofosfamida oral e/ou >14 dias de prednisona/prednisolona (>30 mg/dia) e/ou tratamento com >1 dose de rituximabe dentro dos últimos 28 dias

• Comorbidade que, na opinião do investigador, impediria o uso de ciclofosfamida, glicocorticoides ou plasmaférese ou obrigaria absolutamente ao uso de plasmaférese

• Plasmaférese nos 3 meses anteriores à randomização​​.

Intervenção:

• Plasmaférese e regime padrão de glicocorticoide oral

• Plasmaférese e regime reduzido de glicocorticoide oral

• Plasmaférese com albumina 60 ml/kg de reposição de albumina em 7 sessões em um período de 14 dias após a randomização​​.

Controle:

• Regime padrão de glicocorticoide oral, sem plasmaferese

• Regime reduzido de glicocorticoide oral, sem plasmaferese

• Os pacientes nos grupos de dose reduzida e dose padrão receberam tratamentos idênticos na primeira semana; no início da segunda semana, a dose no grupo de dose reduzida foi diminuída em aproximadamente 50%. A dose no grupo de dose padrão foi reduzida de forma mais gradual, a partir da terceira semana. Aos 6 meses, a dose cumulativa de glicocorticoides orais no grupo de dose reduzida foi inferior a 60% daquela no grupo de dose padrão. Após 22 semanas, ambos os grupos receberam 5 mg por dia de prednisona ou prednisolona até a semana 52, quando os investigadores locais determinaram a dosagem subsequente de glicocorticoide oral​​.

Outros Tratamentos e Definições:

• Ciclofosfamida (intravenosa ou oral) ou rituximabe foi administrada a todos os pacientes de acordo com a preferência do investigador local.

• Em relação aos regimes de glicocorticoide, todos os pacientes foram tratados com metilprednisolona intravenosa diária por 1 a 3 dias, com uma dose cumulativa máxima de 1 a 3 g. Em seguida, todos os pacientes receberam prednisona ou prednisolona oral, com a dose determinada com base no peso do paciente (<50 kg, 50 a 75 kg ou >75 kg)​​.

Desfechos

• Primário: determinar o efeito da plasmaferese e de um regime de dose reduzida de glicocorticoide na redução de morte no grupo de pacientes com hemorragia alveolar em 1 ano.

• Secundários: efeito da PLEX e do regime reduzido de GC na sobrevida em 3 meses em pacientes com HAD; efeito da PLEX e do regime reduzido de GC na diferença nos dias livres de ventilação mecânica nos pacientes ventilados; efeito da PLEX e do regime reduzido de GC no número de infecções sérias em 1 ano em pacientes com HAD.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Com HAD (N=191) x Sem HAD (N=513):

  • Idade média (anos): 61,1 (±15,4) x 63,9 (±13,4)

  • Proteinase 3 (ANCA): 51,8% x 36,5%

  • Mieloperoxidase (ANCA): 48,2% x 63,5%

  • Novo diagnóstico de VAA: 85,8% x 93%

  • BVAS/WG (Escore de Atividade de Vasculite de Birmingham): 11 (9-13) x 7 (6-9)

  • Diálise de base: 25,3% x 18%

  • Imunossupressão:

    • Ciclofosfamida oral: 23% x 38,4%

    • Ciclofosfamida EV: 56% x 48,2%

    • Rituximabe: 20,9% x 13,4%

  • Ventilação mecânica: 29 pacientes com HAD estavam em ventilação mecânica

  • Sem ventilação mecânica: Nenhum paciente sem HAD estava em ventilação mecânica

  • Os participantes com HAD eram mais jovens, mais frequentemente positivos para anticorpos anti-PR3 do que para anticorpos antimieloperoxidase, tinham mais frequentemente doença recidivante e tinham pontuações iniciais mais altas no Birmingham (Escore de atividade para Granulomatose com poliangiíte). Aproximadamente 80% dos pacientes com HAD apresentaram hemoptise​​​​.

Resultados

• Não houve diferença estatisticamente significativa na mortalidade em 1 ano entre os grupos que receberam plasmaferese e os que não receberam. Mortalidade em 1 ano foi de 8,4% (8/95) no grupo PLEX versus 15,6% (15/96) no grupo não-PLEX (HR, 0,52; IC, 0,21-1,24).

• Não houve diferença estatisticamente significativa na mortalidade em 1 ano entre os grupos de glicocorticoide reduzido e glicocorticoide padrão. Mortalidade em 1 ano foi de 13,5% (13/96) no grupo de GC reduzido versus 10,5% (10/95) no grupo de GC padrão (HR, 1,33; IC, 0,57-3,13).

• Não houve diferença significativa no número de dias livres de ventilação mecânica entre os grupos com e sem plasmaferese. A mediana foi de 25 dias (IQR 22-27) no grupo PLEX versus 22 dias (IQR 20-26) no grupo não-PLEX (p=0,09).

• Os pacientes com dose reduzida de glicocorticoide tiveram menos dias livres do ventilador quando comparados aos pacientes que receberam dose padrão. Mediana de 23 dias (IQR 20-25) no grupo de GC reduzido versus 26 dias (IQR 25-28) no grupo de GC padrão (p=0,009).

• Não houve diferença significativa na ocorrência de infecções graves. 

Conclusão

• A plasmaférese em pacientes com vasculites associadas ao ANCA com hemorragia alveolar difusa não reduziu a mortalidade em 1 ano, e a utilização de um regime reduzido de corticoides por via oral mostrou-se não inferior na mortalidade em 1 ano nestes pacientes.

Pontos Fortes:

• Randomizado. Garante grupos comparáveis, o que aumenta a validade interna do estudo.

• Multicêntrico. Aumenta a validade externa, tornando os resultados mais generalizáveis.

• Número adequado de amostra garante poder estatístico.

• Dados coletados de forma prospectiva, reduzindo vieses e aumentando a precisão das informações.

• Inclusão de pacientes graves em ventilação mecânica: Incluir pacientes graves torna os resultados mais relevantes para casos clínicos severos e reflete uma população realista.

Pontos Fracos:

• Estudo aberto. A falta de cegamento pode introduzir viés de observação, influenciando os resultados.

• Broncoscopia não necessária para definir HAD. A não exigência de broncoscopia pode levar a variações na precisão do diagnóstico, afetando a consistência dos dados.

• Desequilíbrio em algumas características basais. Diferenças nas características iniciais dos pacientes podem dificultar a comparação direta entre os grupos, comprometendo a interpretação dos resultados.