Pergunta:

• A terapia combinada de golimumabe com celecoxibe reduz a progressão radiográfica da coluna vertebral em pacientes com espondiloartrite axial radiográfica em comparação com o uso isolado de golimumabe?

Background:

• A espondiloartrite axial radiográfica (EpA-ax-r) é uma condição inflamatória crônica que pode levar a danos estruturais progressivos na coluna vertebral. Enquanto anti-TNF (fator de necrose tumoral) mostrou eficácia no controle da inflamação, há evidências limitadas sobre seu impacto direto em retardar a progressão estrutural. Estudos anteriores sugeriram que o uso contínuo de AINEs, especialmente o celecoxibe (CEL), pode ter um efeito de modificação estrutural, potencialmente atrasando a formação de novos danos. Portanto, o estudo CONSUL foi desenhado para investigar se a combinação de anti-TNF golimumabe (GOL) com AINEs oferece maior benefício em retardar a progressão estrutural na coluna em comparação ao uso isolado de anti-TNF, avaliando a progressão ao longo de dois anos.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico 

• Randomizado

• Multicêntrico (16 centros da Alemanha)

• Aberto de fase IV

• Fase 1 (run-in): 12 semanas iniciais com golimumabe (período de run-in), incluindo apenas pacientes com boa resposta clínica para a fase 2 (estudo principal)

• Randomização 1:1 (fase 2, estudo principal) entre golimumabe 50 mg + celecoxibe 400 mg diários versus golimumabe 50 mg isolado, ambos administrados a cada 4 semanas

• A amostra foi planejada para incluir 170 pacientes na fase I, estimando que aproximadamente 60% (cerca de 100 pacientes) responderiam ao golimumabe e avançariam para a fase II. Para detectar uma diferença clínica relevante de 1,5 unidades no escore mSASSS entre os grupos, com um poder de 80% e nível de significância de 0,05, a fase II requeria 38 pacientes por grupo.

População:

• Adultos com espondiloartrite axial radiográfica (EpA-ax-r) ativa e falha a pelo menos 2 AINEs incluídos de 2016 a 2019

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Diagnóstico de EA de acordo com os critérios modificados de Nova York

• Doença ativa (definida como BASDAI≥4)

• História de uma resposta inadequada a tratamento com pelo menos dois AINEs

• ≥1 fator de risco para progressão radiográfica da coluna definida como proteína C reativa (PCR) elevada > 5 mg/L e/ou sindesmófito(s) existente(s) na triagem

Critérios de Exclusão:

• Anquilose total da coluna

• Histórico de falha primária à terapia anti-TNF anterior (se houver)

• Contraindicações para o tratamento com GOL e/ou CEL

Intervenção:

• Golimumabe (GOL) 50 mg subcutâneo a cada 4 semanas + celecoxibe (CEL) 400 mg diários

Controle:

• Golimumabe (GOL) 50 mg subcutâneo a cada 4 semanas

Desfechos:

• Primário: progressão radiográfica avaliada pela alteração do Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS) na semana 108.

• Secundários: formação de novos sindesmófitos ou a progressão de sindesmófitos existentes; melhora na atividade da doença, função física, mobilidade da coluna e qualidade de vida relacionada à saúde de acordo com as medidas de desfecho relevantes da doença incluindo ASDAS (com base em PCR), BASDAI, PCR, BASFI, BASMI, ASAS-HI, avaliação global do paciente sobre a atividade da doença e dor na coluna e dor noturna em uma escala de 0–10.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Terapia combinada (GOL + CEL) (N=54) x Grupo Monoterapia (GOL isolado) (N=55):

  • Idade (anos): 39,9 x 37,5

  • Duração da doença (anos): 14,2 x 13,8 

  • HLA – B27 positivo: 83,3% x 92,2%

  • Tabagista: 35,8% x 40% 

  • bDMARDs prévios: 31,5% x 16,4%

  • BASDAI (média): 6,2 x 6,1

  • BASFI (média): 5,7 x 4,7

  • ASAS-HI (média): 8,4 x 7,2

  • BASMI (média): 2,6 x 2,9

  • PCR, mg/L (mediana): 9,2 x 9,2

  • PCR elevado (> 5 mg/L): 70,4% x 69,1%

  • ASDAS (média): 3,6 x 3,7

  • Presença de ≥1 sindesmófito(s): 50% x 50,9%

  • mSASS (média): 13,5 x 10,3

Resultados:

• A combinação de GOL e CEL não foi estatisticamente superior à monoterapia com GOL na redução da progressão radiográfica da coluna ao longo de dois anos. A mudança no mSASSS foi de 1,7 no grupo de monoterapia e 1,1 no grupo de terapia combinada, sem diferença estatisticamente significativa (p=0,79). 

• Além disso, a proporção de pacientes com novos sindesmófitos foi comparável entre os grupos, ocorrendo em 25% dos pacientes no grupo de monoterapia e em 11% no grupo de terapia combinada, também sem diferença estatisticamente significativa (p=0,12).

• Durante o estudo, nenhuma diferença significativa em eventos adversos e eventos adversos graves foram observados entre os grupos.

Conclusões:

• A terapia combinada de golimumabe com celecoxibe não foi superior à monoterapia com golimumabe no retardo da progressão radiográfica da coluna ao longo de 2 anos em pacientes com EpA-ax-r.

Pontos Fortes:

• Estudo randomizado e multicêntrico, aumentando a validade dos resultados.

• Período de “run-in” de 12 semanas com golimumabe, assegurando que apenas pacientes com boa resposta clínica fossem randomizados, garantindo características basais semelhantes.

• Foco em fatores de risco para progressão radiográfica: o foco em pacientes com alta atividade da doença e PCR elevada permite uma avaliação direcionada do impacto da terapia combinada na progressão estrutural da doença.

• Avaliação da progressão estrutural com mSASSS, uma ferramenta objetiva e amplamente aceita para espondiloartrite.

Pontos Fracos:

• Seleção de pacientes com fatores de risco específicos para progressão radiográfica o que limita a generalização dos resultados para uma população mais ampla de pacientes com EpA-ax

• Exclusividade de medicamentos específicos (Celecoxibe e Golimumabe): os resultados podem não ser generalizados para outros AINEs ou anti-TNF, um efeito de classe. 

• A mudança média no mSASSS não foi estatisticamente significativa, indicando que o poder poderia ser subótimo para captar os efeitos da adição de AINEs ao anti-TNF.