Pergunta:

• O uso do teprotumumab melhora a oftalmopatia ativa de pacientes com doença de Graves?

Background:

• O oftamopatia de Graves pode ser classificada pela atividade (ativa quando o Clinical Activity Score está acima de 3, levando em consideração edema e eritema da região), e pela gravidade (em modera a grave quando há muita retração ou proptose, ou ainda sintomas como diplopia). O teprotumumab é um anticorpo monoclonal que bloqueia o receptor de IFG-1 a nível orbitário, evitando proliferação de fibroblastos e teoricamente agindo na fisiopatologia da doença ocular de Graves. Mas ainda faltavam dados de estudos clínicos acerca de sua eficácia. Neste contexto, o estudo OPTIC avaliou a eficácia e segurança do uso de teprotumumab em pacientes com oftalmopatia ativa

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (13 centros da Europa e Estados Unidos)

• Duplo cego

• Randomização eletrônica na proporção de 1:1 

• Seriam necessários 38 pacientes em cada grupo para se ter um poder de 90% para identificar diferença de 39% no grupo teprotumumab em relação ao placebo para melhora de proptose em pelo menos 2mm, com alfa bicaudado de 0,05 e uma taxa de drop-out de 16%

População:

• Pacientes com oftalmopatia ativa moderada a grave incluídos entre 2017 e 2018

Critérios de inclusão:

• Idade entre 18-80 anos

• Doença de Graves, 

• Oftamopatia ativa 

  • Clinical Activity Score de pelo menos 4

  • Moderada a grave com pelo menos 1 dos seguintes: retração palpebral >2mm, envolvimento importante de partes moles, proptose >3mm, diplopia

• Pacientes deveriam estar eutireoidianos e com sintomas oculares a no máximo 9 meses

Critérios de exclusão:

• Cirurgia ou irradiação ocular prévia

• Redução da acuidade visual nos últimos 6 meses

• Uso de corticoide, rituximab ou tocilizumab

Intervenção:

• Teprotumumab EV 10 mg/kg na primeira infusão e, após, 20mg/kg nas infusões subsequente a cada 3 semanas por 21 semanas, totalizando 8 infusões

Controle:

• Placebo EV em posologia semelhante 

Desfechos:

• Primário: redução de proptose >2mm do basal

• Secundários: resposta geral (definida como redução no Clinical Activity Score >2 + redução acima de 2mm na proptose), Clinical Activity Score de 0 ou 1 (ou seja, ausência de atividade), melhora da diplopia e de escore de qualidade de vida

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Teprotumumab (N=41) x Placebo (N=42) 

• Mulheres: 71% x 74%

• Idade em anos: 51,6±12,6 x 48,9±13,0 

• Brancas: 85% x 88%

• Duração da oftamopatia em meses: 6,2±2,3 x 6,4±2,4

• Duração do Graves em anos: 3,5±6,1 x 2,2±3,2

• Tabagismo atual: 22% x 19%

• Clinical Activity Score: 5,1±0,9 x 5,3±1,0

Resultados:

• O teprotumumab resultou significativamente em maior resolução da proptose que o grupo placebo em 24 semanas, ocorrendo em 83% vs 10% no grupo placebo (p <0,001)

 

 

• A resposta geral também for maior no grupo teprotumumab (78% vs 7%, p <0,001)

• 59% dos pacientes no grupo teprotumumab atingiram um Clinical Activity Score de 0 ou 1 vs 21% no grupo placebo (p <0,001)

• A redução absoluta em mm da proptose foi significativa maior no grupo teprotumumab (−2.82±0.19 vs −0.54±0.19, p <0,001)

• O grupo teprotumumab também teve melhora significativa da diplopia e maior qualidade de vida avaliada por escore específico ao final de 24 semanas

• Os eventos adversos foram raros e menores

• Os principais eventos adversos foram câimbras, alopecia, náusea, vômito, diarreia, hiperglicemia leve e redução da acuidade auditiva (em 5 pacientes do grupo teprotumumab, todos com recuperação posteriormente)

Conclusões:

• O uso do teprotumumab reduziu parâmetros de atividade e gravidade em pacientes com oftalmopatia de Graves ativa moderada a grave

Pontos Fortes: 

• Estudo multicêntrico

• Avaliados desfecho relevante para prática clínica 

Pontos Fracos:

• Temerária comparação com placebo já que por diretriz todos estes pacientes deveriam receber algum tratamento (pulso de metilprednisolona EV p ex.)

• Estudo curto para avaliar outros efeitos colaterais e chance de recidiva da oftalmopatia

• Amostra pequena, ainda que adequada para o desfecho avaliado