Pergunta

• O Teplizumabe é capaz de prevenir ou retardar o início das manifestações clínicas do diabetes tipo 1 (DM1) em pacientes de alto risco?

Background

• O DM1 é uma doença autoimune crônica que resulta na destruição das células beta produtoras de insulina, exigindo o uso de insulina exógena para a sobrevivência. Apesar dos avanços no tratamento, o DM1 continua associado a complicações graves e alta mortalidade. Indivíduos geneticamente suscetíveis ao DM1 apresentam uma progressão conhecida por estágios assintomáticos antes do início da hiperglicemia e das manifestações clínicas. Inicialmente, ocorre o desenvolvimento de autoanticorpos (fase 1), seguido pela presença de disglicemias (fase 2). Somente após esses estágios, surge a hiperglicemia evidente, caracterizando a doença clínica (fase 3). Atualmente, há um grande interesse em identificar estratégias para prevenir ou retardar a progressão entre esses estágios. O teplizumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD3 que não se liga ao receptor Fc, atua nas células efetoras responsáveis pela destruição das células beta pancreáticas, os linfócitos T CD8+, reduzindo a perda funcional das células beta. O objetivo deste estudo foi avaliar se o tratamento com teplizumabe pode prevenir ou atrasar o início clínico do DM1.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico multicêntrico (vários centros distribuídos entre 4 países: Estados Unidos, Canadá, Austrália e Alemanha).

• Randomizado em proporção de 1:1, estratificado pelo centro, pela idade e pelo resultado do segundo teste de tolerância oral à glicose antes do tratamento.

• Duplo cego, controlado por placebo.

• Devido à taxa de recrutamento ter sido mais lenta do que o esperado, o cálculo amostral foi ajustado em relação ao protocolo original (inicialmente planejado para 144 participantes). Determinou-se que seria necessário incluir 71 participantes e acompanhá-los até que 40 deles recebessem o diagnóstico de DM1. Esse número seria suficiente para detectar uma redução de risco de 60% com teplizumabe, correspondente a um hazard ratio de 0,4, com um poder estatístico de 80% e um nível de significância (alfa) unilateral de 0,025. 

• Patrocinado pela indústria (MacroGenics e Provention Bio).

População

• Pacientes não-diabéticos e alto risco de desenvolvimento de DM1 entre 2011  e 2018.

Critérios de Inclusão

• Idade ≥ 8 anos.

• Familiares não diabéticos de pacientes com diagnóstico clínico de DM1.

• Presença de dois ou mais autoanticorpos relacionados ao DM1.

• Evidência de disglicemia durante o teste oral de tolerância à glicose ou durante a medida da glicemia pós-prandial.

  • Glicemia em jejum entre 110 e 125 mg/dl ou glicemia pós prandial de 2 horas de 140 a 200 mg/dl. 

  • Glicemia pós-prandial maior que 200 mg/dl em 30, 60 ou 90 minutos após uma refeição.

Critérios de Exclusão

• Outras doenças clinicamente relevantes.

• Pacientes com valores laboratoriais anormais ou com contagens sanguíneas anormais.

Intervenção

• Teplizumabe intravenoso, em ambiente ambulatorial, diariamente por 14 dias.

  • A dose utilizada foi de 51 μg por m² de área de superfície corporal no dia zero; 103 μg/m² no dia 1; 207 μg/m² no dia 2; 413 μg/m² no dia 3; seguido por 826 μg/m² até finalizar a décima quarta dose.

Controle

• Placebo com soro fisiológico intravenoso, em ambiente ambulatorial, diariamente por 14 dias.

Desfechos

• Primário: tempo decorrido da randomização até o diagnóstico clínico de diabetes conforme os critérios vigentes da associação americana de diabetes. 

  • Os pacientes eram avaliados com teste de tolerância à glicose 3 e 6 meses após a infusão e, então, a cada 6 meses. A cada 3 meses os pacientes tinham glicemias randômicas avaliadas, sendo realizado um teste de tolerância se valores maiores que 200 mg/dL. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

76 Participantes | Feminino = 45% e Masculino = 55%

• Teplizumabe (N = 44) e Placebo (N = 32)

• Idade mediana, em anos: 14 x 13

• Idade < 18 anos: 66% x 81%

• Sexo masculino: 57% x 53%

• Parentesco com a pessoa com diabetes tipo 1:

• Irmão(ã): 64% x 50%

• Filho(a): 14% x 19%

• Pai ou mãe: 14% x 9%

• Irmão(ã) e outro parente de 1º grau: 5% x 9%

• Parente de 2º grau: 5% x 9%

• Parente de 3º grau ou mais distante: 0 x 3%

• Autoanticorpos positivos:

  • Anti-GAD65 harmonizado: 91% x 88%

  • Microinsulina: 45% x 34%

  • Anti-IA-2 harmonizado: 61% x 75%

  • ICA: 66% x 88%

  • Anti-ZnT8: 73% x 75%

• Hemoglobina glicada, mediana: 5.2% x 5,3%

Resultados

• O uso de Teplizumabe retardou o início do DM1 em fase clínica. 

Gráfico

 

 

• Ao final do estudo, 19 pacientes (43%) do grupo teplizumabe e 23 (72%) do grupo placebo foram diagnosticados com DM1.

• As taxas anuais de diagnóstico de DM1 foram menores no grupo teplizumabe (14,9%) em relação ao placebo (35,9%).

• O tempo mediano até o diagnóstico de DM1 foi de 48,4 meses no grupo teplizumabe e 24,4 meses no grupo placebo (HR 0,41; IC 95% 0,22 a 0,78; P = 0,006).

• A maior taxa de resposta foi encontrada no primeiro ano.

• O principal evento adverso do tratamento com teplizumabe foi linfopenia, com nadir ao quinto dia, com resolução espontânea na maioria dos casos. Outros eventos adversos foram erupção cutânea, cefaleia e risco de infecções.

Conclusão

• O Teplizumabe foi capaz de retardar o início das manifestações clínicas do diabetes tipo 1 (DM1) em pacientes de alto risco.

Pontos Fortes

• Desenho robusto, randomizado, duplo-cego.

• Multicêntrico.

• Pergunta com importância clínica.  

Pontos Fracos

• Amostra pequena.

• Taxa de recrutamento baixa, com necessidade de redução da amostra.

• Dificuldade de aplicabilidade clínica na identificação dos pacientes incluídos no estudo.