Pergunta:

• Em pacientes com AVCi, com tempo de início dos sintomas de até 4h30, a trombólise com tenecteplase é não inferior à trombólise com alteplase em relação a desfecho neurológico funcional?

Background:

• A alteplase é o trombolítico padrão usado no tratamento de pacientes com AVCi elegíveis à trombólise. Já a tenecteplase é um trombolítico cuja molécula é semelhante à alteplase, mas a sua administração é mais simples que a administração da alteplase. O ACT trial, estudo recente realizado no Canadá, mostrou não inferioridade da trombólise com tenecteplase em pacientes com AVCi em relação à alteplase. Entretanto, a eficácia e segurança da tenecteplase em AVCi ainda necessita ser estudada em outras populações. O TRACE-1, um estudo de fase 2 realizado na China, demonstrou que em pacientes com AVCi, a trombólise com tenecteplase foi bem tolerada. Neste contexto, foi realizado o estudo TRACE-2, uma análise de não inferioridade de fase 3, comparando a eficiência da trombólise com tenecteplase à alteplase, em relação a desfecho neurológico funcional em paciente com AVCi agudo.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico fase 3 de não inferioridade

• Randomizado em blocos na proporção de 1:1, não estratificado

• Multicêntrico, aberto, envolvendo 53 centros na China

• Foi calculada uma amostra de 715 pacientes em cada grupo de tratamento para um poder de 85% com um alfa unilateral de 0,025 e um RR absoluta de 1,07 baseando-se em dados do estudo de fase 2, considerando 10% de abandono 

• Baseando-se em uma metanálise de ensaios anteriores, a RR para o efeito da alteplase vs placebo para um desfecho neurológico funcional excelente foi de 1,24. O limite de não inferioridade calculado foi de 0,937

• Se o estudo mostrasse não inferioridade, um teste de superioridade seria aplicado.

População:

• Pacientes com AVCi, candidatos a tratamento trombolítico entre 2021 e 2022

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Pacientes com AVCi com tempo de início de sintomas de até 4h30.

• NIHSS antes da trombólise entre 5 e 25 entre 

• Status neurológico prévio favorável, definido como Escala de Rankin modificada 0 ou 1.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que receberam ou que tenham planejamento de receber tratamento endovascular

• NIHSS 1A > 2

• Hemorragia intracraniana, neoplasia, aneurismas ou malformações arteriovenosas intracranianas

• História de TCE ou AVCi nos últimos 3 meses

• Punção arterial em local de difícil compressão

• TC ou RNM de crânio evidenciando área de infarto cerebral grande, maior que 1/3 da área e irrigação da artéria cerebral média

• História de cirurgia intracraniana, raquimedular nos últimos 3 meses

• Hemorragia digestiva ou urinária nas últimas 3 semanas 

• Dissecção de aorta confirmada por exame

• PAS > 180 mmHg ou PAS > 100 mmHg

• Plaquetopenia inferior a 100 mil/mm³

• Pacientes que receberam heparina nas últimas 24h ou inibidores do Fator Xa nas últimas 48h ou uso de varfarina com e INR > 1,7 

• Gestantes ou lactantes

Intervenção:

• Tenecteplase dose única de 0,25 mg/Kg de peso em bolus, sendo a dose máxima de 25 mg.

Controle:

• Alteplase dose de 0,9 mg/Kg (sendo a dose máxima 90 mg), com 10% da dose infundida em bolus no primeiro minuto e o restante da dose infundida em 60 min

Outros tratamentos:

• Não houve descrição de outros tratamentos específicos no estudo.

Desfechos:

• Primário: desfecho neurológico funcional excelente em 90 dias, definido como escala de Rankin modificada (mRS) de 0 ou 1

• Secundários: desfecho neurológico funcional favorável (mRS de 0 a 2) em 90 dias, o escore mRS em 90 dias, a proporção de pacientes com melhora neurológica substancial (redução de pelo menos 4 pontos na pontuação, pontuação não superior a 1 em 24 horas e em 7 dias, ou alta, o que ocorresse primeiro), a independência funcional em 90 dias pelo índice de Barthel de pelo menos 95, a qualidade de vida pela escala europeia e o sangramento intracraniano sintomático em 36 horas.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Tenecteplase (n = 710) x Alteplase (n = 707)

• Mediana de Idade: 67 (58 – 73) x 65 (58 - 72)

• Idade 18-59 anos: 30% x 31%

• Idade 60-79 anos: 60% x 61%

• Idade > 80 anos: 11% x 9%

• Sexo masculino: 69% x 68%

• Etnia Chinesa: 100% x 100%

• Comorbidades

  • HAS 72% x 72%

  • DM: 24% x 29%

  • Dislipidemia: 18% x 23%

  • Doença coronariana: 24% x 24%

  • Arritmias: 19% x 21%

• Tabagismo ativo: 38% x 39%

• Mediana do NIHSS: 7 (5 – 10) x 7 (6 – 10)

  • NIHSS ≤ 7: 59% x 55%

  • NIHSS 8 - 14: 32% x 37%

  • NIHSS ≥ 15: 9% x 8%

• Tempo do início dos sintomas até o início do tratamento – mín: 180 (135 – 222) x 178 (135 – 230)

Resultados:

• Não houve diferença na incidência de desfecho neurológico funcional excelente (Rankin modificado 0 ou 1), em 90 dias, no grupo tenecteplase em comparação ao grupo alteplase: 62% x 58% (RR 1,07; IC 0,98 a 1,16)

• Não houve diferença na incidência de desfecho neurológico favorável (mRS 0 a 2) em 90 dias, entre os grupos: 73% x 72% (RR 1,01; IC 0,95 a 1,08)

• Não houve diferença na escala de Rankin modificada, em 90 dias, entre os grupos: 1 (0-3) x 1(0-3) (RR 1,0; IC 0,9 a 1,3)

• Não houve diferença na melhora neurológica substancial entre os grupos. 

• Não houve diferença na qualidade de vida, pela escala europeia de qualidade de vida, entre os grupos

• Não houve diferença na independência funcional, em 90 dias, pelo escore de Barthel (≥ 95), entre os grupos.

• Não houve diferença na incidência de sangramento intracraniano sintomático, em 36h, entre os grupos: 2% x 2% (RR 1,1; IC 0,56 a 2,50)

• Não houve diferença na incidência de sangramento intracraniano sintomático, em 90 dias, entre os grupos: 2% x 2% (RR 1,1; IC 0,59 a 2,37)

• Não houve diferença na mortalidade entre os grupos

• Não houve diferença na incidência de qualquer tipo de hemorragia significativa, em 90 dias, entre os grupos.

Conclusões:

• A trombólise com tenecteplase em pacientes com AVCi, com ictos em até 4h30, é não inferior à trombólise com alteplase, em relação ao desfecho neurológico funcional excelente em 90 dias.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e robusto.

• Desfechos clinicamente relevantes, como o desfecho neurológico funcional excelente em 90 dias.

• O estudo excluiu pacientes elegíveis para tratamento endovascular, o que é um ponto forte, pois a inclusão desses pacientes poderia introduzir fatores de confusão nos desfechos do estudo.

• O estudo incluiu pacientes maiores de 18 anos, sem limite superior de idade, não excluindo pacientes muito idosos em que o AVCi é frequente.

Pontos Fracos:

• Estudo realizado com a população chinesa, o que limita a validade externa dos resultados para outras populações​​.

• O estudo não foi cegado em relação ao tratamento, o que pode introduzir vieses, apesar da randomização e da avaliação cega dos desfechos​​.