Pergunta:

• O tratamento com tenecteplase realizado entre 4,5 e 24 horas do início dos sintomas em pacientes com AVCi por oclusão de grandes vasos é superior ao placebo?

Background:

• O tratamento com trombólise endovenosa é recomendado para pacientes com Acidente Vascular Cerebral Isquêmico (AVCi), com início de sintomas em até 4,5h. Nesses casos o trombolítico de escolha é a alteplase, mas estudos recentes demonstram a não inferioridade da tenecteplase em relação à alteplase. Entretanto, mais de 65% dos pacientes chegam com mais de 4,5h de sintomas. Alguns estudos tem demonstrado que a alteplase ainda pode ser benéfica quando realizada em janela mais estendida, em até 9h do início dos sintomas em casos em que exames de imagem e perfusão evidenciam presença de área isquêmica cerebral ainda recuperável, entretanto dados do uso de tenecteplase neste cenário são escassos. O estudo TIMELESS, não encontrou diferença no desfecho neurológico funcional e em desfechos de segurança nos pacientes com AVCi por oclusão de grandes vasos com evidência de imagem de área cerebral isquêmica potencialmente recuperável, quando trombolisados com tenecteplase em até 24h, mas a maior parte dos pacientes foram submetidos a trombectomia mecânica. Neste contexto, o estudo TRACE-III investigou a eficácia e segurança do tratamento trombolítico com tenecteplase entre 4,5 e 24h do início de sintomas em pacientes com AVCi com oclusão de grandes vasos e com área potencialmente recuperável em pacientes sem acesso a trombectomia mecânica.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico, envolvendo 58 centros na China

• Aberto, com desfecho cegado

• Randomização em blocos na proporção de 1:1 e estratificado de acordo com o sítio de oclusão

• Considerando uma incidência de 25% do desfecho primário no grupo controle, foi calculada uma amostra de 516 pacientes para um poder estatístico de 80% para detectar uma diferença absoluta de 12% na incidência do desfecho primário no grupo tenecteplase, considerando um alfa unilateral de 0,025 e uma taxa de atrito de 10%

População:

• Pacientes com AVCi com início de sintomas entre 4,5 e 24h, incluídos entre 2022 e 2023

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Pacientes com AVCi com início dos sintomas entre 4,5 e 24h

• Status neurológico prévio favorável (Escala de Rankin modificada mRS 0 ou 1)

• NIHSS entre 6 e 25

• Evidência de oclusão de grandes vasos documentada por tomografia, angiografia ou angiorressonância de crânio

  • A. carótida interna ou A. cerebral média no segmento M1 ou M2)

• Exame de neuroimagem com evidência de mismatch em TC de perfusão ou em RNM de difusão-perfusão evidenciando volume do núcleo isquêmico < 70 mL, uma razão do volume de hipoperfusão pelo volume do core isquêmico de pelo menos 1,8 e uma diferença no volume do tecido com hipoperfusão e do core isquêmico de pelo menos 15 mL

Critérios de Exclusão:

• Planejamento de realização de trombectomia mecânica no momento da randomização

• NIHSS 1A > 2

• Hemorragia intracraniana, neoplasia, aneurismas ou malformações arteriovenosas intracranianas

• História de TCE ou AVCi nos últimos 3 meses

• Punção arterial em local de difícil compressão

• TC ou RNM de crânio evidenciando área de infarto cerebral grande, maior que 1/3 da área e irrigação da artéria cerebral média

• História de cirurgia intracraniana, raquimedular nos últimos 3 meses

• Hemorragia digestiva ou urinária nas últimas 3 semanas 

• PAS > 180 mmHg ou PAS > 100 mmHg

• Plaquetopenia inferior a 100 mil/mm³

• Pacientes que receberam heparina nas últimas 24h ou inibidores do Fator Xa nas últimas 48h ou uso de varfarina com e INR > 1,7 

• Gestantes ou lactantes

• Doença terminal, com expectativa de vida inferior a 1 ano

Intervenção:

• Tenecteplase EV em dose única de 0,25 mg/Kg de peso em bolus

• Dose máxima de 25 mg

Controle:

• Tratamento padrão, com antiagregante plaquetário

Outros Tratamentos:

• Não houve descrição de outros tratamentos específico no estudo

Desfechos:

• Primário: ausência de disfunção neurológica funcional em 90 dias, definido por mRS 0 ou 1

• Secundários: independência funcional em 90 dias (mRS 0 a 2); melhora neurológica em 72h após o tratamento (redução de 8 ou mais pontos no NIHSS ou NIHSS ≤ 1); Reperfusão em 24h; modificação do NIHSS no dia 7 em relação ao inicial; 

• Desfechos de segurança: Hemorragia intracraniana sintomática (hemorragia intracraniana em exame de imagem com aumento de 4 ou mais pontos no NIHSS) em até 36h; óbito geral; sangramento sistêmico moderado a grave;

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Tenecteplase (N= 264) x Padrão (N = 252)

• Mediana de Idade: 67 (58 – 75) x 68 (59 - 76)

• Sexo masculino: 69,3% x 66,3%

• Pacientes da etnia chinesa Han: 95,1% x 96,8%

• Comorbidades

  • HAS 67,0% x 71,4%

  • DM: 26,1% x 28,2%

  • Dislipidemia: 26,1% x 28,2%

  • Fibrilação Atrial: 18,6% x 19,0%

  • AVC prévio: 28,0% x 32,5%

  • DAC: 21,2% x 26,2%

• Funcionalidade prévia

  • mRS 0: 81,1% x 85,7%

  • mRS 1: 12,9% x 14,3%

• Mediana do NIHSS na randomização: 11 (7 - 15) x 10 (7 - 14)

• Mediana do core isquêmico irreversível: - mL: 16,4 (5,7 – 28,4) x 14,9 (6,0 – 29,3)

• Mediana do volume de lesão de perfusão em imagem inicial – mL: 119,1 (79,8 – 177,2) x 123,2 (74,6 – 180,1)

Resultados:

• O grupo tenecteplase teve melhores desfechos clínicos 

• Houve maior incidência de desfecho neurológico funcional com mRS 0 a 1 no grupo tenecteplase em comparação ao grupo padrão: 33,1% x 24,2% (OR 1,37; IC 95% 1,04 a 1,81)

 

 

• Houve maior incidência de independência funcional (mRS 0 a 2) em 90 dias no grupo tenecteplase em comparação ao grupo padrão: 43,6% x 33,3% (OR 1,31; IC 95% 1,05 a 1,63)

• Houve maior incidência de melhora neurológica (redução de 8 ou mais pontos no NIHSS ou NIHSS ≤ 1)  em 72h após o tratamento no grupo tenecteplase em comparação ao grupo padrão: 16,0% x 6,0% (OR 2,66; IC 95% 1,51 a 4,69)

• Houve maior incidência de reperfusão em 24h no grupo tenecteplase em comparação ao grupo padrão: 20,1% x 11,8% (OR 1,7; IC 95% 1,1 a 2,64)

• Não houve diferença na incidência de sangramento intracraniano sintomático em 36h entre os grupos: 3,0% x 0,8% (OR 3,82; IC 95% 0,82 a 17,87)

• Não houve diferença em óbitos em 90 dias entre os grupos: 13,3% x 13,1% (OR 1,01; IC 95% 0,65 a 1,58)

Conclusões:

• A trombólise com tenecteplase realizada entre 4,5 e 24 h do início dos sintomas em pacientes com AVCi por oclusão de grandes vasos e com área cerebral isquêmica potencialmente recuperável tem maior incidência de ausência de disfunção neurológica funcional (mRS 0 e 1) em relação ao tratamento padrão.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e robusto

• Desfechos clinicamente relevantes.

• O estudo excluiu pacientes elegíveis para tratamento endovascular, o que é um ponto forte, pois a inclusão desses pacientes poderia introduzir fatores de confusão nos desfechos do estudo.

Pontos Fracos:

• Estudo realizado com a população chinesa, o que limita a validade externa dos resultados para outras populações, por diferenças na incidência de fatores de risco e a possíveis diferenças em resposta fisiológica do organismo nas diferentes etnias.

• O estudo não foi cegado em relação ao tratamento, o que pode introduzir vieses, apesar da randomização e da avaliação cega dos desfechos​​.

• Houve violação de protocolo em 5,4% dos pacientes, o que pode introduzir viés de performance ao estudo