Pergunta:

• Telitacicept é eficaz e seguro em diferentes doses para reduzir a atividade da doença em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico ativo?

Background:

• O LES é uma doença autoimune complexa que pode causar incapacidade crônica e mortalidade prematura. Suas manifestações clínicas diversas e curso imprevisível tornam o manejo clínico e a análise de resultados desafiadores. Embora avanços tenham sido feitos, muitos pacientes ainda enfrentam atividade persistente da doença e danos aos órgãos. As células B são fundamentais na patogênese do LES, sendo reguladas pelo estimulador de linfócitos B (BLyS) e pelo ligante APRIL, ambos associados à diferenciação e função das células B. O telitacicept, uma proteína de fusão, inibe tanto BLyS quanto APRIL, oferecendo uma abordagem promissora para o tratamento de LES, especialmente para pacientes com respostas insuficientes a outras terapias. Portando, este estudo de fase 2b avalia a eficácia e segurança do telitacicept em várias doses versus placebo em LES ativo.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico de fase 2b

• Randomizado

• Multicêntrico (29 hospitais da China)

• Controlado por placebo

• Duplo cego

• Pacientes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1:1:1:1 em 4 grupos: três grupos de tratamento com diferentes doses de telitacicept (80 mg, 160 mg e 240 mg) e um grupo placebo

• Uma amostra de 160 pacientes (40 pacientes por grupo) foi estimada para fornecer um poder estatístico de 85% com um nível de significância bilateral de 0,05, visando detectar um efeito de tratamento de 35% no desfecho primário de resposta SRI-4 na semana 48. No entanto, conforme os requisitos do Centro de Avaliação de Medicamentos da China, a meta foi ajustada para 240 pacientes (60 pacientes por grupo).

População:

• Adultos com LES em atividade incluídos entre 2016 e 2018.

Critérios de Inclusão:

• Idade > 18 e ≤ 65 anos 

• Preencher os Critérios do American College of Rheumatology 1997 para LES

• Um requisito para LES em atividade na triagem, definida por uma pontuação no Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) de pelo menos 8 pontos e com pelo menos 6 pontos de sintomas clínicos (excluindo anti- dsDNA e complemento baixo)

• Testes positivos para autoanticorpos antinucleares e/ou anti- dsDNA 

• Os pacientes tinham que estar em terapia padrão estável para LES por pelo menos 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo

Critérios de Exclusão:

• Proteinúria de 24h > 6 g/24 horas ou creatinina sérica > 2,5 mg/dL ou 221 µmol/L ou precisassem de hemodiálise

• Recebessem glicocorticoides em altas doses (> 100 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 14 dias dentro de 2 meses antes da consulta de triagem. 

• Doença ativa do sistema nervoso central

• TGO ou TGP ≥ 2 vezes o limite superior do normal

• Taxa de depuração de creatinina endógena <30 mL/min

• Contagem de leucócitos <2,5×109/L, hemoglobina <85 g/L, contagem de plaquetas <50×109/L

• Hepatite ativa ou histórico de doença hepática grave

• Deficiência imunológica

• Infecções graves não controladas

• Úlceras pépticas ativas ou recorrentes

• Gravidez ou lactação

• Depressão ou ideação suicida

• Receberam uma vacinação com vacinas vivas dentro de 1 mês antes da visita de base

• Usaram terapia direcionada a células B, terapia anti-TNF ou um antagonista do receptor de interleucina-1 dentro de 1 ano antes da visita de base

• Receberam tratamento com imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese dentro de 1 mês antes da visita de base.

Intervenção:

• Telitacicept subcutâneo nas doses de 80mg, 160mg ou 240mg uma vez por semana por 48 semanas, em adição à terapia padrão. 

Controle:

• Placebo subcutâneo uma vez por semana por 48 semanas, em adição à terapia padrão. 

Desfechos:

• Primário: porcentagem de pacientes que alcançaram um Índice de Resposta do Lúpus Eritematoso Sistêmico 4 (SRI-4) ao final de 48 semanas. 

• Secundários: redução de pelo menos 4 pontos no SLEDAI; ausência de piora na avaliação global do médico (Physician's Global Assessment); redução na dose de glicocorticoides.

• Segurança: incidência de eventos adversos gerais; incidência de eventos adversos graves.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Telitacicept 240 mg (N=62) x Telitacicept 160 mg (N=63) x Telitacicept 80 mg (N=62) x Grupo Placebo (N=62):

  • Idade (anos): 33,5 x 33,5 x 33,8 x 34,9

  • Duração da doença (anos): 6,64 x 6,67 x 6,47 x 8,79 

  • Pontuação SLEDAI (média): 11,7 x 11,4 x 12,0 x 11,3

  • Envolvimento do domínio do órgão BILAG

    • Pelo menos 1A ou 2B (%): 61,3 x 63,5 x 59,7 x 56,5 

    • Pelo menos 1A (%): 30,6 x 11,1 x 17,7 x 17,7

    • Pelo menos 1A ou 1B (%): 93,5 x 93,7 x 88,7 x 93,5

  • Avaliação global do médico (0 – 3) (média): 1,88 x 1,87 x 1,81 x 1,80

  • Nível de proteinúria (g/24 horas) (média): 1,65 x 1,06 x 1,36 x 0,92

  • Envolvimento do domínio do órgão SLEDAI:

    • Imunológico (%): 88,7 x 82,5 x 82,3 x 90,3

    • Mucocutâneo (%): 79 x 79,4 x 83,9 x 87,1 

    • Renal (%): 66,1 x 50,8 x 59,7 x 51,6 

    • Musculoesquelético (%): 38,7 x 57,1 x 48,4 x 46,8

    • Hematológico (%): 8,1 x 11,1 x 4,8 x 12,9

    • Vascular (%): 8,1 x 3,2 x 6,5 x 4,8

    • Serosas (%): 1,6 x 4,8 x 4,8 x 0

    • SNC (%): 0 x 1,6 x 1,6 x 0

  • Dose diária de prednisona (média): 18,59 x 14,20 x 18,71 x 16,07

Resultados:

• Após 48 semanas, 75,8% dos pacientes no grupo de 240 mg, 68,3% no grupo de 160 mg e 71,0% no grupo de 80 mg alcançaram a resposta SRI-4, em comparação com apenas 33,9% no grupo placebo, com significância estatística (p<0,001). 

• Respostas significativas ao tratamento foram observadas em desfechos secundários, incluindo uma redução de ≥ 4 pontos no SLEDAI, uma ausência de piora na pontuação da avaliação global do médico e uma redução da dose de glicocorticoide no grupo de 240 mg.

• O telitacicept foi bem tolerado, com incidência de eventos adversos e eventos adversos graves semelhante ao grupo placebo.

Conclusões:

• O Telitacicept foi eficaz e seguro em todas as doses avaliadas, alcançando redução na atividade da doença (SRI-4) em comparação ao placebo após 48 semanas de tratamento.  

Pontos Fortes:

• O ensaio foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, o que é considerado o padrão-ouro para avaliar a eficácia e segurança de intervenções terapêuticas.

• Uso do SRI-4 como ferramenta de avaliação do desfecho primário, uma escolha validada e amplamente reconhecida em ensaios clínicos de LES. 

• O uso de múltiplas doses de Telitacicept permitiu a avaliação de uma faixa de eficácia e segurança, sendo útil para identificar a dose ideal com o melhor perfil de risco-benefício.

Pontos Fracos:

• O estudo foi conduzido exclusivamente na China, o que pode limitar a generalização dos resultados para populações mais diversas.

• Sendo um estudo de fase 2B, o tamanho da amostra pode ser insuficiente para generalizar os achados ou detectar efeitos adversos menos comuns que poderiam aparecer em uma fase 3 com maior número de participantes.

• O acompanhamento foi de 48 semanas, o que pode não ser suficiente para avaliar completamente a segurança a longo prazo e a eficácia sustentada do telitacicept