Pergunta

• A profilaxia primária com Sulfametoxazol/trimetoprima previne infecções oportunistas em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) em baixo grau de imunossupressão?  

Background

• O uso profilático de Sulfametoxazol/trimetoprima (SMX/TMP) é bem estabelecido para a profilaxia de infecções oportunistas (em especial pneumocistose e toxoplasmose) em pacientes com HIV/SIDA e baixa contagem de LTCD4+ (<200 células/µL). Seu uso em pacientes imunossuprimidos por outras causas, entretanto, é mais controverso e carece de evidências. Apesar da prescrição frequente a pacientes em uso de altas doses de tratamento imunossupressor, não há critérios definidos para início, escalonamento ou suspensão da terapia profilática. Ademais, o uso do SMX/TMP não é isento de eventos adversos. Portanto, o presente estudo avaliou se a profilaxia primária com SMX/TMP é necessária em pacientes recebendo baixo grau de imunossupressão. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Unicêntrico (Hospital Ramathibodi – Universidade Mahidol, Bangkok, Tailândia)

• Aberto

• Controlado 

• Randomização 1:1 para SMX/TMP ou nenhum tratamento profilático feita em bloco por programa específico de computador

• Amostra estimada em 248 participantes para que o estudo tenha um poder de 80% com uma taxa de perda de 20%, com base em uma incidência de 7,6% de pneumocistose em pacientes com LES sem profilaxia previamente reportada na literatura. 

• Follow-up de 12 meses.

População

• Pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) recrutados entre maio/2021 e dezembro/2022

Critérios de Inclusão

• Idade ≥ 18 anos

• Diagnóstico de LES pelos critérios ACR/EULAR 2019

• Uso de imunossupressão em baixo grau de acordo com o guideline para vacinação em imunossuprimidos da Sociedade Americana de Doenças Infecciosas de 2013: 

  • Prednisona <20 mg/dia (ou equivalente) por ≥ 14 dias ou uso em dias alternados

  • Metotrexato < 0,4 mg/kg/semana

  • Azatioprina <2 mg/kg/dia ou 6-mercaptopurina <1,5 mg/kg/dia

  • Micofenolato de mofetila <1,5 g/dia ou ácido micofenólico <1080 mg/dia

  • Combinação de 2 imunossupressores de baixo grau entre os citados acima ou um imunossupressor em baixo grau + prednisolona em baixa dose. 

Critérios de Exclusão

• Altas doses de imunossupressão (uso de qualquer imunossupressor citado acima em doses mais altas, imunobiológicos ou a combinação de ≥3 imunossupressores). 

• História de alergia a sulfa ou SMX/TMP

• Infecções oportunistas nos últimos 6 meses

• Síndrome de superposição com outras doenças reumatológicas

• Infecção por HIV

• Neoplasias sólidas ou hematológicas

• Gestação

• Uso de dapsona ou pentamidina no último mês. 

Intervenção

• SMX/TMP 400/80 mg. A dose foi ajustada com base na função renal dos pacientes, conforme necessário.  

  • 2 comprimidos 1x ao dia se TFG >30 ml/min/1,73m²

  • 1 comprimido 1x ao dia se TFG 15-30 ml/min/1,73m²

  • 1 comprimido 3x/semana se TFG <15 ml/min/1,73m²

Controle

• Nenhuma profilaxia. 

Desfechos

• Primário: incidência de infecções oportunistas por agentes sensíveis a SMX/TMP em 12 meses, incluindo pneumocistose, toxoplasmose, nocardiose e outras. 

• Secundários: eventos adversos atribuíveis a SMX/TMP. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• 125 pacientes completaram o estudo (93,6% de mulheres e 6,4% de homens)

• SMX/TMP (N=61) x controle (N=64)

  • Idade: 45,2 x 45,4 anos

  • Tempo de diagnóstico do LES: 11,1 x 11,6 anos

  • IMC: 23,7 x 23,7 kg/m²

  • TFG média: 97,8 x 96,1 ml/min/1,73 m²

  • Tratamento imunossupressor:

    • Monoterapia: 24,6% x 39,1%

    • Terapia combinada: 75,4% x 60,9%

    • Prednisolona: 67,7% x 56,5%

    • Dose média de prednisona: 5 x 5 mg/dia

Resultados

• Nenhuma infecção oportunista foi observada em ambos os grupos durante o período de 12 meses de seguimento. 

• A inclusão de pacientes foi encerrada precocemente devido a uma alta taxa de reações adversas associadas ao SMX/TMP (14,3% dos pacientes):

  • 5 pacientes tiveram reações cutâneas, em média 1 mês após a primeira dose de SMX/TMP, incluindo um rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (grau 3). As outras reações cutâneas foram menores (grau 1-2); 

  • Um paciente teve hepatite grau 3 após 2 meses de uso de SMX/TMP; 

  • 4 pacientes apresentaram sintomas gastrintestinais menores (grau 1) após 3-6 meses;

  • Todos os pacientes se recuperaram após a suspensão da droga (o paciente com a reação cutânea grau 3 necessitou de um curso de prednisolona em dose alta por 4 semanas). 

• 138 pacientes foram randomizados. Destes, 10 pacientes do grupo intervenção foram excluídos por diversas razões (necessidade de imunossupressão em alta dose, perda de seguimento, síndrome de superposição, gestação e diagnóstico de câncer de mama) e outros 10 pacientes do grupo intervenção foram excluídos por reações adversas ao SMX/TMP. No grupo controle 4 pacientes foram excluídos por atividade de doença requerendo altas doses de imunossupressão. 

Conclusões

• A profilaxia primária com SMX/TMP não resultou na redução da incidência de infecções oportunistas em pacientes com LES recebendo imunossupressão de baixo grau, e a alta incidência de efeitos adversos relacionados à droga sugere que a profilaxia rotineira provavelmente não é necessária nesta população. 

Pontos Fortes

• Pergunta de grande interesse prático, considerando a crescente preocupação com resistência bacteriana e a polifarmácia à qual os pacientes com LES são frequentemente submetidos.

• População representativa de pacientes com LES, em uso de imunossupressores rotineiramente usados na maioria dos casos. 

• Monitorização de reações adversas e suspensão do recrutamento por segurança ao observar-se uma alta taxa destas. 

Pontos Fracos

• Amostra pequena (estudo encerrado precocemente por reações adversas a SMX/TMP)

• Unicêntrico

• Período de seguimento curto (12 meses)

• Ausência de placebo

• Ausência de cegamento