Pergunta:

• Setmelanotide é eficaz para tratamento de obesidade hipotalâmica adquirida?

Background:

• O setmelanotide é um agonista do receptor MC4 hipotalâmico, que aumenta os níveis de alfa-MSH, intensificando o tônus da via anorexigênica, o que resulta em redução do apetite e aumento do gasto energético. Atualmente, seu uso clínico é especialmente reservado para pacientes com causas raras de obesidade monogênica, como mutações no receptor de leptina ou deficiência de POMC, e em casos de obesidade sindrômica, como a síndrome de Bardet-Biedl. Considerando seu mecanismo de ação, o setmelanotide poderia ser uma medicação interessante para pacientes com danos à via hipotalâmica, como aqueles submetidos a cirurgias ou radioterapia, que apresentam ganho de peso significativo. Neste contexto, este estudo avaliou o impacto do setmelanotide na perda de peso em pacientes com obesidade hipotalâmica adquirida.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico de fase 2

• Braço Único

• Multicêntrico: realizado em cinco centros nos EUA

• Aberto (open-label)

• O estudo previu que a inclusão de pelo menos 20 pacientes proporcionaria 90% de poder estatístico e um nível de significância de 0,05 para detectar uma diferença de pelo menos 5% na taxa de resposta à medicação

População:

• Pacientes com obesidade e lesão hipotalâmica prévia, incluídos entre 2021 e 2022

Critérios de Inclusão:

• Pacientes entre 6 e 40 anos de idade, com alguma doença hipotálamo-hipofisária prévia (como craniofaringioma, adenomas), tratados com cirurgia ou radioterapia e com dano na região confirmado por ressonância magnética (RM)

• Obesidade (IMC > percentil 95 para pacientes entre 6 e 18 anos ou IMC > 35 kg/m² para aqueles acima de 18 anos)

Critérios de Exclusão:

• Ganho ou variação de peso significativa nos últimos 3 meses

• Cirurgia bariátrica nos últimos 6 meses

• Hemoglobina glicada (HbA1c) > 10%

• Taxa de filtração glomerular (TFG) < 30 mL/min

• Lesões dermatológicas sugestivas de melanoma ou histórico familiar de melanoma

Intervenção:

• Setmelanotide 3 mg uma vez ao dia subcutâneo 

Outros Tratamentos e Definições:

• Os pacientes eram submetidos a um esquema de escalonamento de dose dependendo da idade

  • <16 anos: iniciavam com 1 mg subcutâneo (SC) ao dia por 2 semanas, seguido de 2 mg por mais 2 semanas e, após, 3 mg

  • >16 anos: a dose inicial era 2 mg SC ao dia por 2 semanas e, após, 3 mg

• Não foi orientada mudança de estilo de vida (MEV) durante o estudo

• Uso concomitante de outras medicações antiobesidade previamente já usadas poderia ser mantido durante o estudo

Desfechos:

• Primário: proporção de pacientes com redução de pelo menos 5% no IMC a partir da linha de base, após 16 semanas de tratamento com setmelanotide

• Secundários: proporção de pacientes com redução do peso em pelo menos 5% nos >18 anos ou redução de Z 0,2 nos <18 anos, além de circunferência abdominal, escore específico de fome e efeitos colaterais 

Características dos Pacientes:

• 18 pacientes incluídos

  • Idade <18 anos: 13 (72%)

  • Idade >18 anos: 5 (28%)

  • Homens: 11 (61%)

  • Brancos: 14 (78%)

  • Craniofaringioma: 14 (78%)

  • Craniotomia prévia: 17 (94%)

  • RxT prévia: 6 (33%)

  • Envolvimento hipotalâmico bilateral: 14 (78%)

  • Hipotireoidismo: 15 (83%)

  • Def de AVP: 14 (78%)

  • Insuf adrenal: 10 (56%)

  • Hipogonadismo: 7 (39%)

  • Def GH: 11 (61%)

  • Pacientes em uso de GH: 12 (67%)

  • IMC: 38+6,5

  • Peso (nos >18 anos): 120,3+21,3

  • Z score (nos < 18 anos): 3,9+0,9

Resultados:

• Uma proporção significativa de pacientes (89%) atingiu o desfecho primário com redução >5% do IMC, independentemente da idade, após 16 semanas de tratamento.

• Ao avaliar todos os pacientes, observou-se uma redução média no IMC de 15%, no peso de 13% e na circunferência abdominal de 10%.

• A redução média no IMC foi de 6% nos pacientes com mais de 18 anos, enquanto nos pacientes com menos de 18 anos foi de 18%.

• 92% dos pacientes menores de 18 anos apresentaram uma redução de pelo menos 0,2 no escore Z do IMC.

• 80% dos pacientes com mais de 18 anos tiveram uma redução de pelo menos 5% no peso corporal.

• Houve uma redução de aproximadamente 45% no escore específico de fome em relação ao valor basal.

• Os efeitos colaterais foram leves, mas frequentes: náusea (61%), vômito (33%), hiperpigmentação cutânea (33%) e diarreia (22%). Dois pacientes interromperam o uso da medicação (um devido a hiperpigmentação significativa e outro por alteração nas transaminases).

• Embora o estudo tenha sido planejado para apresentar resultados até 16 semanas, os autores relataram que 12 dos 18 pacientes mantiveram o uso contínuo de setmelanotide por 12 meses, com uma redução do IMC de 26% em relação ao valor basal ao final deste período.

Conclusões:

• O setmelanotide reduziu significativamente o peso em pacientes com obesidade hipotalâmica adquirida 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, com maior validade externa

• Poucos estudos examinam essa população usando drogas antiobesidade, sendo que o ganho de peso após dano hipotalâmico é comum na prática clínica. Portanto, o estudo auxilia a preencher uma lacuna terapêutica importante neste grupo de pacientes

Pontos Fracos:

• Amostra pequena, especialmente de pacientes com mais de 18 anos

• Estudo intervencionista, mas não randomizado e sem comparação com grupo placebo/controle, apresentando risco de diversos vieses (seleção e ausência de diluição de fatores confundidores com a randomização)

• Acompanhamento relativamente curto para avaliar efeitos colaterais, tolerabilidade e a própria perda de peso

• Ausência de orientação sobre mudança de estilo de vida (MEV) subestima o valor da perda de peso em estudos desenhados justamente para avaliar este desfecho