Pergunta:

• Antibioticoterapia por 7 dias é tão eficaz quanto 14 dias no tratamento de bacteremia não complicada por Gram-negativos?

Background:

• A redução no tempo de tratamento das infecções é uma estratégia importante para diminuir o consumo total de antibióticos, a pressão seletiva nos ambientes hospitalares e o surgimento de resistência bacteriana, além de potencialmente reduzir os custos e o risco de eventos adversos. Estudos prévios em pacientes com infecções intra-abdominais complicadas sugerem que cursos de tratamento mais curtos são seguros. Porém, raramente os pacientes incluídos em tais estudos tiveram bacteremia, que representa o espectro de maior gravidade nesse tipo de infecção. Essas incertezas são refletidas nas principais diretrizes sobre o tema, que recomendam uma faixa ampla de tempos de tratamento. Este estudo foi realizado para testar se um curso de tratamento mais curto (7 dias) seria não inferior ao tratamento mais longo (14 dias).     

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico bicêntrico (2 hospitais em Israel)

• Randomizado

• Não cego

• Estudo de não inferioridade

• Foi calculado que seriam necessários 600 pacientes para atingir 80% de poder para demonstrar uma margem de não inferioridade de 10%, considerando uma incidência de 35% no desfecho primário

População:

• Pacientes estáveis clinicamente com bacteremia não complicada por gram-negativos, incluídos entre 2013 e 2017

Critérios de Inclusão:

• Adultos (idade maior ou igual a 18 anos)

• Infecção por bactérias gram-negativas (foco urinário, abdominal, cutâneo, pulmonar, infecção de cateter ou sem foco definido)

• Crescimento do agente em hemocultura

• No sétimo dia de tratamento antimicrobiano, mantendo estabilidade hemodinâmica e sem febre nas últimas 48h

Principais Critérios de Exclusão:

• Infecção com foco não controlado

• Infecções polimicrobianas

• Patógenos específicos (Brucella, Salmonella)

• Imunossupressão

Intervenção:

• Curso curto de antimicrobianos (7 dias)

Controle:

• Curso longo de antimicrobianos (14 dias)

Outros Tratamentos:

• A escolha de antimicrobianos empíricos e definitivos ficava a critério da equipe assistente.

• Decisões como o momento de transição para terapia oral e o momento da alta ficavam a critério da equipe assistente. 

Desfechos:

• Desfecho primário: composto por mortalidade em 90 dias, falha clínica e readmissão ou internação prolongada (> 14 dias). A falha clínica foi definida como recorrência de bacteremia, complicações supurativas locais ou à distância.

• Desfechos secundários: componentes do desfecho primário, nova infecção em 90 dias (com documentação microbiológica), capacidade funcional em 30 dias e tempo até retorno às atividades habituais, tempo no hospital, tempo usando antibióticos, desenvolvimento de resistência bacteriana, eventos adversos.

Características dos Pacientes:

• Total de 604 pacientes (306 no grupo tratamento curto e 298 no tratamento longo). As características dos grupos foram similares no momento da randomização:

  • Tratamento Curto x tratamento Longo

  • Idade: 71 x 71 anos

  • Sexo feminino: 51% x 54,7%

  • Charlson: 2 x 2 (mediana)

  • Independentes para ABVDs e AIVDs: 61,1% x 63,4%

  • Infecção hospitalar: 26,5% x 31,9%

  • SOFA: 2 x 2 

  • Principais fontes de infecção:

    • Trato urinário: 69,3% x 66,8%

    • Bacteremia isolada: 7,5% x 9,4%

    • Abdominal: 12,1% x 11,4%

  • Infecção por bactérias multirresistentes: 18,9% x 17,1%

Resultados:

• O desfecho primário composto em 90 dias ocorreu em 45,8% do grupo intervenção e 48,3% do grupo controle (diferença de risco de – 2,6%; IC 95% –10,5% a 5,3%), estabelecendo não inferioridade.

• Os componentes do desfecho primário são detalhados abaixo:

  • Tratamento curto x tratamento longo

  • Morte em 90 dias: 11,8% x 10,7%

  • Readmissão: 38,9% x 42,6%

  • Hospitalização acima de 14 dias: 4,9% x 6,4%

  • Complicações a distância: 0,7% x 0,3%

  • Recorrência de bacteremia: 2,6% x 2,7%

  • Complicações supurativas: 5,2% x 3,4%

• O tempo até o retorno para atividades habituais foi menor no grupo que recebeu tratamento mais curto (mediana de 2 semanas versus 3 semanas). 

• O tempo em uso de antibióticos também foi menor no grupo intervenção (mediana de 10 dias versus 16 dias).

• Os demais desfechos secundários foram similares entre os grupos.

Conclusões:

• Em pacientes estáveis clinicamente com bacteremia por gram-negativos não complicada, um curso curto de antimicrobianos (7 dias) foi não inferior a um curso longo (14 dias).

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e randomizado. Aumenta a validade externa e a generalização dos resultados.

• Estudo pragmático. Reflete condições reais da prática clínica, facilitando a aplicação dos resultados no dia a dia. 

• Primeiro ensaio clínico randomizado a avaliar a duração do tratamento antibiótico para bacteremia por gram-negativos

Pontos Fracos:

• Estudo não cego, o que pode introduzir viés.

• O uso de um desfecho primário composto pode diluir a relevância de componentes críticos, como a recorrência de bacteremia, ao agregar variáveis com diferentes impactos clínicos. Isso limita a capacidade do estudo de detectar diferenças significativas em desfechos diretamente relacionados ao controle do foco infeccioso, uma vez que o estudo foi potencializado principalmente para a ocorrência de readmissão, reduzindo o poder estatístico para outros desfechos importantes. 

• Incapacidade de mostrar impacto na resistência antibiótica. O estudo não conseguiu demonstrar uma vantagem clara em termos de desenvolvimento de resistência, possivelmente devido ao curto período de acompanhamento e à falta de monitoramento uniforme para patógenos resistentes.