Pergunta:

• A semaglutida é eficaz na redução da dor em pacientes com osteoartrite de joelhos, quando comparada a placebo? 

Background:

• A osteoartrite (OA) de joelhos é uma condição altamente prevalente, que traz grandes prejuízos à qualidade de vida e que carece, até hoje, de medicamentos modificadores do curso da doença. Dentre os fatores de risco reconhecidos para o desenvolvimento e para a progressão da OA destaca-se a obesidade, e a redução do peso já foi associada à melhora da dor, da função e da rigidez articular em pacientes com OA. A semaglutida é um agonista do receptor do peptídeo glucagon-símile 1 (GLP-1) que vem sendo utilizado com sucesso para o tratamento da obesidade em pessoas com IMC ≥30 ou IMC ≥27 com pelo menos uma comorbidade relacionada ao excesso de peso. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia da semaglutida na redução do peso e da dor relacionada à OA de joelhos em pacientes com obesidade de OA clínica e radiográfica.  

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (61 centros em 11 países)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização 2:1 em blocos de 6 sem fatores de estratificação

• As análises gerais foram feitas por intenção de tratar (todos os pacientes randomizados foram incluídos), e as análises de segurança incluíram os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose de semaglutida ou placebo. 

• A amostra foi desenhada para avaliar dois desfechos primários, com um nível de significância global de 5%, sendo dividido entre os dois desfechos: 1% para a mudança no peso corporal e 4% para a mudança no escore WOMAC de dor.

• As análises incluíram a previsão de perdas de dados e utilizaram imputação múltipla para compensar a falta de informações em alguns casos.

População:

• Pacientes com OA de joelhos clínica e radiográfica e IMC ≥30 kg/m²  incluídos entre 2021 e 2022

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico clínico de OA de joelhos de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia;

• Alterações radiográficas moderadas (Kellgren-Lawrence graus 2 ou 3);

• Dor relacionada à OA, com escore de dor WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) de pelo menos 40 (em uma escala de 0 a 100) na randomização.

Critérios de Exclusão:

• Tratamento com outras medicações antiobesidade;

• Uso de opioides no início do estudo.

Intervenção:

• Semaglutida subcutânea semanal na dose inicial de 0,24 mg/semana, com aumento semanal até 2,4 mg/semana na semana 16. 

Controle:

• Placebo visualmente idêntico à semaglutida.

Outros Tratamentos:

• Todos os participantes receberam aconselhamento sobre dieta reduzida em calorias e atividade física durante o estudo. 

• Paracetamol poderia ser usado para manejo de dor na dose máxima de 4g/dia, mas deveria ser interrompido entre 24 e 72 horas antes das visitas do estudo. Nenhuma medicação para dor foi permitida nas 24 horas antes das visitas. 

Desfechos:

• Primário: redução percentual do peso corpóreo e variação no escore WOMAC de dor.

• Secundários: percentual de pacientes com redução de pelo menos 5% e 10% do peso corpóreo; variação nos escores WOMAC de função física, de rigidez articular e total; variação na qualidade de vida de acordo com o SF-36; variação na circunferência abdominal; intensidade da dor (em uma escala numérica); uso de medicações analgésicas. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Semaglutida (N=271) x Placebo (N=136)

  • Idade: 56 x 56

  • Sexo feminino: 84,1% x 76,5%

  • Raça branca: 62% x 58,8%

  • IMC (kg/m²): 40,5 x 40,0

  • Circunferência abdominal (cm): 118,3x 119,7

  • Escore de dor WOMAC inicial: 72,8 x 67,2

Resultados:

• Pacientes no grupo semaglutida tiveram maior perda de peso na semana 68 em relação ao baseline do que pacientes no grupo placebo (-13,7% x -3,2%, diferença estimada -10,5%, IC 95% -12,3 a -8,6, P<0,001).

• Pacientes no grupo semaglutida tiveram maior redução no escore de dor WOMAC na semana 68 em relação ao baseline do que pacientes no grupo placebo (-41,7 pontos x -27,5 pontos, diferença estimada -14,1 pontos, IC 95% -20 a -8,3, P<0,001).

• O percentual de pacientes com redução de pelo menos 5% e 10% do peso corpóreo na semana 68 foi maior no grupo semaglutida.

• Pacientes do grupo semaglutida tiveram maior variação na escala WOMAC de função física, de rigidez articular e total, bem como maior redução na escala numérica de dor. 

• Pacientes do grupo semaglutida obtiveram maior ganho no SF-36 (12 x 6,5 pontos, diferença estimada de 5,6 pontos, IC 95% 3,1-8,0, P <0,001). 

• O percentual de pacientes em uso de AINEs ou paracetamol reduziu nos dois grupos durante o estudo, mas de forma mais intensa no grupo semaglutida. 

• A taxa de efeitos adversos graves foi similar entre os grupos (10% no grupo semaglutida e 8,1% no grupo placebo). 

Conclusões:

• Semaglutida mostrou-se superior a placebo na redução da dor relacionada à OA e do peso corporal em pacientes com OA de joelhos e obesidade.

Pontos Fortes:

• O estudo foi metodologicamente apropriado para a avaliação dos desfechos, e a amostra de pacientes foi representativa. 

• O desfecho primário (dor relacionada à OA pelo escore WOMAC) foi adequado e é um desfecho de interesse, por tratar-se da principal manifestação clínica da OA, responsável por seu grande impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes. 

• A utilização de imputação múltipla para lidar com dados ausentes é uma estratégia estatística que reduz possíveis vieses decorrentes de perdas de seguimento.

• A alocação de maior peso estatístico no desfecho primário (4% do nível de significância global) escore WOMAC de dor reflete uma decisão acertada e alinhada com os objetivos clínicos do estudo. Já que a redução de peso corporal é um efeito sabido e esperado da semaglutida.

Pontos Fracos:

• O estudo não foi controlado para a prática de atividade física entre os grupos, e o fortalecimento muscular é o pilar fundamental do tratamento da osteoartrite.

• Não foi feita avaliação evolutiva da composição corporal dos pacientes, e uma das preocupações decorrentes do uso da semaglutida é a perda de massa muscular que ela pode acarretar. 

• O desenho do estudo não permite explorar o mecanismo pelo qual a semaglutida leva à melhora dos sintomas na OA de joelhos – se é apenas consequência da redução da carga mecânica sobre as articulações ou se há algo específico sobre a ação dos análogos do GLP-1. Para isto, estudos comparando semaglutida a outras intervenções que acarretem perda de peso equiparável (por exemplo, cirurgia bariátrica) ou analisando o efeito da semaglutida na osteoartrite de articulações de menor carga, como as mãos, seriam interessantes. 

• Não houve avaliação evolutiva de exames de imagem articulares, o que seria interessante para estudar um possível efeito da semaglutida na progressão estrutural da OA.