Pergunta:

• Semaglutida injetável é segura e eficaz para tratamento de adolescentes com obesidade?

Background:

• A obesidade é um problema de saúde pública mundial, não só em adultos, mas também em crianças e adolescentes. Estima-se que até 2030, mais de 250 milhões de crianças e adolescentes terão obesidade. Os guidelines de tratamento de obesidade em crianças e adolescentes recomendam modificações de estilo de vida (MEV) e tratamento multidisciplinar. Contudo, a redução dos valores de índice de massa corporal (IMC) é geralmente modesta e a manutenção a longo prazo do peso perdido é desafiadora e raramente alcançada. O tratamento farmacológico pode ser considerado se as MEV forem ineficazes, mas as opções terapêuticas são limitadas. Até a publicação deste estudo, nos Estados Unidos estavam aprovadas pelo órgão regulatório Food and Drug Administration (FDA) as seguintes medicações: liraglutida, orlistat e a combinação fentermina–topiramato para adolescentes com idade > 12 anos. A semaglutida é um análogo do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) que induz a perda de peso através da redução do apetite e consequente redução da ingestão calórica. Sua eficácia e segurança em adultos com obesidade já está bem estabelecida, porém, não havia informações sobre o uso em adolescentes

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (37 centros)

• Duplo cego

• Após a triagem, os participantes entraram em um período de 12 semanas de fase inicial (run-in) da intervenção no estilo de vida de acordo com diretrizes regulatórias. Após, os participantes elegíveis foram distribuídos aleatoriamente, numa proporção de 2:1, para receber semaglutida subcutânea uma vez por semana (em uma dose titulada até 2,4 mg) ou placebo uma vez por semana durante 68 semanas. Este período de tratamento foi seguido por um período de acompanhamento de 7 semanas durante o qual os participantes não receberam semaglutida ou placebo (totalizando 75 semanas)

• Estimado que 192 pacientes dariam ao estudo um poder de 90% para identificar uma diferença entre os grupos quanto ao desfecho primário 

• Patrocinado pela NovoNordisk que desenhou o estudo e participou de sua realização e escrita 

População:

• Adolescentes com obesidade ou sobrepeso e ao menos uma condição relacionada ao excesso de peso incluídos entre 2019 e 2022

Critérios de inclusão:

• Idade entre 12 e 18 anos

• IMC no percentil 95 ou superior, de acordo com gráficos de crescimento específicos para sexo e idade 

• Pacientes com IMC no percentil 85 ou superior, que tinham pelo menos uma condição relacionada ao peso, também foram elegíveis

• Ao menos uma tentativa sem sucesso de perda de peso por meio de dieta

• Os participantes com diabetes tipo 2 deveriam ser tratados com dieta e exercício associados ou não à metformina e ter um nível de hemoglobina glicada < 10%.

Critérios de exclusão:

• Alteração de peso superior a 5 kg ou uso de medicamento para obesidade nos 90 dias 

• Cirurgia bariátrica prévia

• Doença tireoidiana não controlada

• Presença de causas secundárias de obesidade

• Transtorno depressivo maior nos 2 anos 

• Diagnóstico de transtornos psiquiátricos graves ou bulimia nervosa

• Histórico de tentativa de suicídio

Intervenção:

• Semaglutida subcutânea 2,4mg semanal por 68 semanas

• A dose de semaglutida foi aumentada ao longo de um período de 16 semanas de 0,25mg a 2,4mg (ou até a dose máxima que não causou eventos adversos inaceitáveis)

Controle:

• Placebo em posologia semelhante

Outros tratamentos e definições:

• Todos os participantes e pais ou responsáveis receberam terapia de estilo de vida comportamental (definida como aconselhamento sobre alimentação saudável e atividade física para perda de peso) durante todo o estudo

• Os participantes que descontinuaram prematuramente a semaglutida ou o placebo foram convidados a comparecer às visitas restantes do estudo

Desfechos:

• Primário: mudança percentual no IMC ao longo do período de 68 semanas

• Secundário: redução no peso corporal de pelo menos 5% em relação ao peso inicial. 

• Secundários de segurança: alterações na frequência cardíaca, níveis de amilase, níveis de lipase e níveis de calcitonina e eventos adversos que ocorreram entre o início e a semana 75, saúde mental (avaliada com o uso de questionários validados)

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Semaglutida (N=134) X Placebo (N=67)

• Idade em anos: 

  • Média:15,5 x 15,3

  • 12 a 15: 35% x 37%

  • 15 a 18: 65% x 63%

• Classficação de Tanner

  • 2:2% x 7%

  • 3: 8% x 4%

  • 4: 30% x 21%

  • 5: 60% x 67%

• Altura em cm: 170 x 169,8

• Peso em kg: 109 ,9 x 102,6

• IMC: 37,7 x 35,7

• Maioria do sexo feminino (62%)

• PA sistólica em mmHg: 120 x 120

• PA diastólica em mmHg: 73 x 73

• Na semana 68, o tratamento foi concluído por 120 participantes (90%) no grupo semaglutida e 60 participantes (90%) no grupo placebo.

• Um participante (no grupo semaglutida) recebeu fentermina após a descontinuação do tratamento

• Dentre os participantes que completaram o tratamento com semaglutida, 87% chegaram ao final do ensaio com a dose máxima de 2,4mg

• Apenas um participante (no grupo semaglutida) tinha sobrepeso

Resultados:

• Houve uma redução percentual média no IMC (desde o início até a semana 68) de -16,1% com semaglutida e de 0,6% com placebo (diferença estimada de -16,7%; intervalo de confiança [IC] de 95%, -20,3 a −13,2; p < 0,001)

• Na semana 75 (7 semanas após o término do período de tratamento, mas enquanto os participantes ainda estavam recebendo intervenção no estilo de vida), o IMC permaneceu abaixo do valor basal no grupo semaglutida e acima do valor basal no grupo placebo (mudança de linha de base de –13,2% no grupo semaglutida e +1,2% no grupo placebo; diferença estimada de −14,4%; IC 95%, −17,8 a −11,0)

• Uma proporção significativamente maior de participantes no grupo semaglutida alcançou uma redução de peso corporal de pelo menos 5% em comparação com o grupo placebo (73% versus 18%).  Odds ratio estimado 14,0; IC95%, 6,3 a 31,0; p < 0,001)

 

 

• Uma perda de > 10% do peso foi obtida em 62% dos participantes no grupo semaglutida e em 8% no grupo placebo

• Uma perda de > 15% do peso ocorreu em 53% e 5%, respectivamente; e uma perda > 20% do peso ocorreu em 37% e 3%, respectivamente

• O grupo semaglutida apresentou menores valores de circunferência abdominal, hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total, LDL-colesterol, triglicerídeos e alanina aminotransferase (ALT) no final do período de tratamento. 

• Não houve diferença significativa entre os grupos nas mudanças de valores de pressão arterial nem de HDL-colesterol

• Houve uma melhora na qualidade de vida relacionada ao peso, especialmente relacionada ao conforto físico, conforme medido pelo questionário IWQOL-Kids.

• Os principais efeitos colaterais foram os eventos gastrointestinais, e sua ocorrência foi maior no grupo semaglutida do que no grupo placebo (62% versus 42%). 

• Os efeitos foram em sua maioria leves ou moderados e de curta duração (2-3 dias para sintomas como náusea, vômitos e diarreia no grupo semaglutida). 

• Cinco participantes (4%) do grupo semaglutida tiveram colelitíase (e nenhum no grupo placebo). 

• Eventos adversos graves foram reportados em 15 de 133 participantes (11%) no grupo semaglutida e 6 de 67 participantes (9%) no grupo placebo. Não foram descritos eventos adversos fatais.

• Um percentual semelhante nos dois grupos descontinuou o tratamento devido a eventos adversos (5% no grupo semaglutida e 4% no grupo placebo), sendo os efeitos gastrointestinais a razão mais comum para a descontinuação no grupo semaglutida. 

• A semaglutida não pareceu afetar o crescimento ou puberdade durante o período do estudo

• A segurança da semaglutida em adolescentes se mostrou consistente com os achados encontrados em adultos com sobrepeso e obesidade. Não foram identificadas novas preocupações de segurança

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, multicêntrico e duplo-cego

• Alto percentual de participantes no grupo semaglutida que completaram o estudo (99%) e que completaram o tratamento (90%)

• Flexibilidade na titulação de dose, para reduzir a ocorrência de eventos adversos não toleráveis

• Período de 12 semanas de intervenções de estilo de vida (fase run in) antes do início da randomização, refletindo as recomendações de implementação de estilo de vida antes do início de tratamento farmacológico

• Inclusão dos pais e/ou responsáveis nas orientações de mudança de estilo de vida

Pontos fracos:

• A amostra do estudo pode não ser representativa da população de adolescentes em todos os países, devido à predominância de participantes brancos e do sexo feminino, bem como o pequeno número (8) de participantes com DM2 e apenas 1 com sobrepeso exclusão de certas condições médicas ou demográficas

• O período de acompanhamento do estudo foi de 68 semanas. Um período mais prolongado de tratamento poderia ter trazido mais informações sobre a durabilidade do efeito da semaglutida

• Houve um pequeno reganho de peso entre as semanas 68 e 75 (ou seja, após a interrupção do tratamento). Um período de follow-up mais longo poderia trazer maiores informações sobre os efeitos dessa descontinuação da medicação

• Participação ativa da indústria em diversas etapas do estudo 

Conclusão: 

• Em adolescentes com obesidade, o tratamento com semaglutida subcutânea semanal na dose de 2,4mg, associado a mudanças de estilo de vida, resultou em uma redução substancial do IMC em comparação com mudança de estilo de vida isolada