Residente Colaborador:

Gabriela Campos Rezende

Pergunta:

 ● O uso de semaglutida 2,4 mg é eficaz na redução de peso em adultos com sobrepeso/obesidade e DM2, quando comparado à semaglutida 1,0 mg e placebo?

Background:

● A perda de peso melhora o controle glicêmico e reduz a progressão da doença em pacientes com DM2. Atualmente existem medicamentos, como os agonistas de receptores de GLP-1, que são capazes de atuar em ambos os mecanismos (redução de hemoglobina glicada e redução de peso). Portanto, o estudo STEP 2 buscou avaliar a eficácia e a segurança do uso semanal de semaglutida subcutânea 2,4mg, em comparação com placebo e semaglutida 1,0 mg (dose aprovada para o tratamento de diabetes) no controle de peso corporal em adultos com sobrepeso ou obesidade e DM2. 

Desenho do Estudo:

● Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (realizado em 149 clínicas ambulatoriais, em 12 países) 

● Duplo-cego e duplo-dummy 

● Randomização (1:1:1) para semaglutida 2,4mg ou semaglutida 1 mg ou placebo, usando um sistema de resposta online interativo desenvolvido pela organização de pesquisa clínica (Parexel)

 ● A randomização foi estratificada de acordo com o tratamento de base para DM2 com antidiabéticos orais (até 3 medicações) e com o nível de hemoglobina glicada (acima ou abaixo de 8,5%) 

•  A amostra planejada incluiu 1.200 pacientes, distribuídos em três grupos: 400 para semaglutida 2,4 mg, 400 para semaglutida 1,0 mg e 400 para placebo. Com essa amostra, o estudo obteve 94% de poder para os desfechos coprimários e secundários confirmatórios

População:

 ● Adultos com DM2 e sobrepeso ou obesidade, que relataram pelo menos 1 esforço mal sucedido para perder peso, incluídos entre junho e novembro de 2018

Critérios de Inclusão:

● 18 anos ou mais

● IMC de pelo menos 27kg/m2

● Hemoglobina glicada entre 7-10% 

● Diagnóstico de DM2 há pelo menos 180 dias da triagem 

Critérios de Exclusão:

● Alterações auto-relatadas no peso corporal superior a 5 kg nos 90 dias anteriores à triagem 

● Tratamento anterior ou planejado (programado para ocorrer durante o período do teste) para obesidade, incluindo cirurgia bariátrica ou dispositivo de perda de peso Intervenção 

Intervenção:

● Semaglutida 2,4 mg subcutânea, 1 vez por semana durante 68 semanas, além de intervenção no estilo de vida (aconselhamento sobre dieta com redução de 500kcal por dia em relação ao gasto energético total estimado e atividade física regular de 150 minutos por semana) 

Controle:

● Semaglutida 1,0 mg subcutânea ou placebo, 1 vez por semana por 68 semanas, além de intervenção no estilo de vida

Desfechos:

● Primários: 1. alteração percentual do peso corporal do início do estudo até a semana 68 2. proporção de pacientes que atingiram pelo menos 5% de perda de peso corporal do início do estudo até a semana 68 

● Secundários:proporção de pacientes que atingiram pelo menos 10% ou 15% do peso corporal do início do estudo até a semana 68; redução de circunferência abdominal, hemoglobina glicada e PA sistólica; melhora em escores de condicionamento físico 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

● Semaglutida 2,4mg (n=404) | Semaglutida 1mg (n=403) | Placebo (n=403) 

• Idade média: 55 anos (DP ± 11) x 56 anos (DP ± 10) x 55 anos (DP ± 11)

• Peso corporal médio: 99,9 kg (DP ± 22,5) x 99,0 kg (DP ± 21,1) x 100,5 kg (DP ± 20,9)

• IMC médio: 35,9 kg/m² (DP ± 6,4) x 35,3 kg/m² (DP ± 5,9) x 35,9 kg/m² (DP ± 6,5)

• HbA1c média: 8,1% (DP ± 0,8) x 8,1% (DP ± 0,8) x 8,1% (DP ± 0,8)​.

Resultados:

• A maior redução de peso ocorreu no grupo semaglutida 2,4 mg. A alteração média do peso corporal foi de -9,6% com semaglutida 2,4 mg, comparado a -6,99% com semaglutida 1,0 mg e -3,4% com placebo (IC 95%, -7,3 a -5,2; p<0,0001).

• A redução de pelo menos 5% do peso corporal foi mais comum no grupo semaglutida 2,4 mg. Essa redução foi alcançada por 69% dos pacientes com semaglutida 2,4 mg, 57% dos pacientes com semaglutida 1,0 mg e 28% dos pacientes com placebo (IC 95%, p < 0,0001).

• O grupo semaglutida 2,4 mg teve maior sucesso na redução de pelo menos 10% do peso corporal. Essa meta foi alcançada por 45,6% dos pacientes no grupo semaglutida 2,4 mg, 28,7% no grupo semaglutida 1,0 mg e 8,2% no grupo placebo (IC 95%, p < 0,0001).

• A redução de pelo menos 15% do peso corporal também foi mais frequente no grupo semaglutida 2,4 mg. Essa redução foi observada em 25,8% dos pacientes com semaglutida 2,4 mg, 13,7% dos pacientes com semaglutida 1,0 mg e 3,2% dos pacientes com placebo (IC 95%, p < 0,0001).

• A circunferência abdominal melhorou em todos os grupos. A redução foi de 9,4 cm no grupo semaglutida 2,4 mg, comparado a 6,7 cm no grupo semaglutida 1,0 mg e 4,5 cm no grupo placebo.

• A hemoglobina glicada (HbA1c) melhorou em todos os grupos. A HbA1c diminuiu 1,6 pontos percentuais no grupo semaglutida 2,4 mg, 1,5 pontos percentuais no grupo semaglutida 1,0 mg e 0,4 pontos percentuais no grupo placebo.

• Maiores melhorias nas pontuações de condicionamento físico (sf-36v2 e IWQOL-Lite-CT) foram observadas com semaglutida 2,4mg em comparação ao placebo.

Conclusões:

● A semaglutida 2,4 mg foi significativamente superior ao placebo e à dose de 1,0 mg na redução de peso em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2. 

Pontos Fortes:

 ● Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, duplo-dummy, multicêntrico, o que minimiza o viés e aumenta a validade dos resultados

• Com 1.210 participantes, o estudo teve um poder estatístico adequado para detectar diferenças significativas entre os grupos

● Todos os participantes receberam orientação sobre mudanças no estilo de vida como parte do tratamento. Isso reflete a prática clínica real e fortalece a base para a eficácia da semaglutida

●  Alta taxa de conclusão do tratamento e do estudo 

Pontos Fracos:

● Exclusão dos pacientes em uso de insulina e com HbA1c > 10%

● Não foi possível avaliar redução de risco cardiovascular, pois a população selecionada possuía risco relativamente baixo