Colaborador : Isabella Ignarro

Pergunta: 

• O nintedanibe é eficaz no tratamento da pneumopatia intersticial associada à Esclerose Sistêmica?

Background: 

• A Doença Intersticial Pulmonar da Esclerose Sistêmica é uma manifestação comum, geralmente precoce, e a principal causa de morte da doença. O tratamento atual baseia-se em micofenolato mofetil ou ciclofosfamida, de acordo com dois estudos prévios (Scleroderma Lung Studies I and II [SLS-I and SLS-II]). O nintedanibe (inibidor intracelular da tirosina quinase) é utilizado na Fibrose Pulmonar Idiopática. Embora o trigger das duas doenças seja diferente, a fisiopatologia de ambas é semelhante: miofibroblastos e excesso de depósito na matriz extracelular. Em modelos animais com alterações semelhantes à intersticiopatia da Esclerose Sistêmica, a medicação mostrou efeitos anti-inflamatórios, anti-fibróticos e inibitórios sobre o remodelamento vascular. Dessa forma, o estudo SENSCIS (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) tem como objetivo avaliar a segurança e eficácia da medicação em pacientes com Esclerose Sistêmica.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (centros em 32 países)

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização na proporção de 1:1 estratificada de acordo com a presença de anticorpo antitopoisomerase I

• Estimado que uma amostra de 260 pacientes por grupo forneceria ao estudo um poder de 90% de detectar uma diferença de 70ml na taxa anual de declínio na capacidade vital forçada entre os grupos

População: Pacientes com esclerose sistêmica limitada e difusa recrutados entre 2015 e  2017.

Critérios de Inclusão:

• Pelo menos 18 anos de idade.

• Diagnóstico de ES pelo ACR/EULAR.

• Início do primeiro sintoma não-Raynaud até 7 anos antes da triagem.

• TC de tórax de alta resolução com acometimento de pelo menos 10%, obtida dentro de 12 meses da triagem.

• Capacidade Vital Forçada (CVF) de pelo menos 40% do valor previsto e uma capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) de 30 a 89% do valor previsto.

• Recebendo prednisona em dose de até 10 mg por dia ou micofenolato ou metotrexato em dose estável por pelo menos 6 meses antes da randomização (ou ambas as terapias).

Critérios de Exclusão:

• TGO/TGP/Bil >1,5 vezes o limite superior da normalidade.

• ClCr <30 ml/min.

• Doença hepática crônica.

• FEV1/CVF <0,7.

• Hipertensão pulmonar significativa.

• Mais de 3 úlceras digitais.

• Necrose digital.

• Risco de sangramento.

• História de crise renal esclerodérmica.

• Hipertensão descontrolada.

• IAM nos últimos 6 meses.

• Uso de prednisona em dose maior que 10 mg.

Intervenção:

•  Nintedanibe 150 mg via oral 2 vezes ao dia.

Controle: 

• Placebo via oral 2 vezes ao dia..

Outros Tratamentos e Definições:

• Terapia adicional poderia ser adicionada em caso de: piora de CVF >10% do predito, piora relativa do escore modificado de Rodnan >25% ou uma mudança absoluta > 5 pontos, deterioração clínica significativa em outros órgãos a critério do médico.

Desfechos:

• Primário: taxa de declínio anual da CVF ao longo de 52 semanas.

• Secundários: mortalidade na UTI, mortalidade em 28 dias, barotrauma, hipoxemia refratária, acidose refratária, tempo de ventilação mecânica, tempo de hospitalização, tempo de internação em UTI, todos avaliados na semana 52.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Nintedanibe (N=288) x Placebo (N=288):

• Idade média (anos): 54 (±12,3) x 54 (±12,2)

• Esclerose sistêmica cutâneo difusa: 51,9% x 51,9%

• Esclerose sistêmica forma limitada: 48,1% x 48,1%

• Tempo médio desde o primeiro sintoma não Raynaud (anos): 3,4 x 3,4

• CVF (% predito): 72,5% (±16,7) x 72,5% (±16,7)

• DLCO (% predito): 53% (±15,1) x 53% (±15,1)

• Fibrose na TC (% acometimento): 36% (±21,3) x 36% (±21,3)

• Recebendo MMF no baseline: 48,4% x 48,4%

Resultados:

• A taxa de declínio anual da CVF na semana 52 foi menor no grupo de nintedanibe (-52,4 ml por ano) do que no placebo (-93,3 ml por ano) (diferença de 41,0 ml por ano; IC 95% 2,9 a 79,0; P = 0,04).

• No grupo nintedanibe, 20,6% dos pacientes tiveram um declínio absoluto da CVF de mais de 5 pontos percentuais, comparado a 28,5% no grupo placebo (odds ratio 0,65; IC 95% 0,44 a 0,96).

• Análises de subgrupos pré-especificados mostraram que os resultados para os principais desfechos secundários não diferiram significativamente entre os pacientes com diferentes características basais (P > 0,05).

• A porcentagem de eventos que causaram a descontinuação foi maior no grupo do nintedanibe, com diarreia sendo o efeito mais comum (75,7% no grupo nintedanibe vs. 31,6% no placebo). 

• Houve elevação de transaminases em 4,9% no grupo nintedanibe e 0,7% no placebo. 

• 10 pacientes morreram no grupo nintedanibe e 9 no placebo.

Conclusões:

Em pacientes com doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica, o uso de nintedanibe reduziu significativamente a taxa de declínio da capacidade vital forçada em comparação ao placebo durante um período de 1 ano. No entanto, não foram observados benefícios clínicos adicionais na qualidade de vida ou em outros desfechos reportados pelos pacientes.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e multicêntrico

• Número adequado de pacientes para detectar diferenças estatisticamente significativas entre os grupos.

• Os grupos foram estratificados pela presença de anticorpo anti-SCL70, assegurando comparabilidade e minimizando vieses.

• Avaliação de desfechos importantes para os pacientes com questionários para avaliar dispneia, qualidade de vida e limitação no dia a dia. 

Pontos Fracos:

• A maioria dos participantes eram brancos, o que limita a aplicabilidade dos resultados para outras etnias.

• Pacientes com hipertensão pulmonar clinicamente significativa, uma comorbidade comum em pacientes com pneumopatia associada à esclerose sistêmica, foram excluídos, restringindo a aplicabilidade dos resultados para esta subpopulação importante.