Pergunta:

• O upadacitinibe é eficaz para controlar atividade de doença em pacientes com artrite reumatoide refratária às drogas modificadoras sintéticas convencionais? 

Background:

• Pacientes com artrite reumatoide frequentemente apresentam resposta inadequada aos tratamentos convencionais. O upadacitinibe, um inibidor seletivo da Janus quinase 1 (JAK1), foi desenvolvido para oferecer uma nova opção terapêutica para esses pacientes. Estudos de fase 2 mostraram que a inibição de JAK pode reduzir a inflamação e a progressão da doença na artrite reumatoide (AR) moderada a grave. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança do upadacitinibe em pacientes com artrite reumatoide, que apresentam resposta inadequada  às drogas modificadoras de doença sintéticas convencionais (DMCDsc). 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3. 

• Multicêntrico (150 centros em 35 países). 

• Duplo-cego controlado por placebo.

• Randomização na proporção de 2:2:1:1, com pacientes recebendo DMCDsc de base com dose estável. Após randomização, os pacientes foram distribuídos da seguinte forma:

• Grupo 1: 15 mg de Upadacitinibe uma vez ao dia.

• Grupo 2: 30 mg de Upadacitinibe uma vez ao dia.

• Grupo 3: placebo.

• Grupo 4: placebo.

•  Assumiu-se uma taxa de resposta ACR20 de 25% no grupo placebo e uma diferença de 20% entre os grupos, necessitando 150 pacientes por grupo para um poder de 90% e significância de 0,05, com 20% de desistência.

População:

• Adultos com artrite reumatoide ativa, sem resposta adequada ao uso de, pelo menos, uma droga sintética modificadora de doença recrutados entre 2015 a 2016.

 Critérios de inclusão:

• Idade  > 18 anos

• AR ativa por > 3 meses, preenchendo os critérios de classificação ACR/EULAR de 2010

  • > 6 articulações edemaciadas e > 6 articulações dolorosas

• PCR > 3mg/L

• Uso de até 2 DMCDsc (exceto leflunomida e metotrexato concomitantes) por > 3 meses

• Dose estável de DMCDsc  > 4 semanas antes da entrada do estudo

• Sem resposta adequada a pelo menos um DMCDsc

Critérios de exclusão:

• Uso prévio de imunobiológico sem resposta adequada ao tratamento da AR

• Exposição anterior a um inibidor de JAK

• História de artropatia inflamatória que não seja AR

• Aumento de transaminases, disfunção renal (TFG < 40 mL/min/1,73 m²) ou disfunção hematológica (anemia, plaquetopenia, leucopenia)

Intervenção:

• Upadacitinibe de liberação prolongada de 15 mg ou 30 mg por 12 semanas

Controle:

• Placebo uma vez ao dia por 12 semanas 

Desfechos:

• Primários: proporção de pacientes que atingiram resposta ACR20 na semana 12; proporção de pacientes que alcançaram pontuação < 3,2 do DAS28-PCR na semana 12

• Secundários: proporção de pacientes com resposta ACR50 e ACR70, com baixa atividade de doença (DAS28-PCR) < 2,6 , com CDAI < 10, com melhora nos escores de incapacidade (HAQ-DI), qualidade de vida (SF-36), índice de fadiga (FACIT-F), duração da rigidez matinal e a proporção de pacientes que alcançou ACR20 na semana 1.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Distribuição geográfica: América do Norte 40%, Europa Oriental 34%, Europa Ocidental 10%, Ásia 7%, América Latina e do Sul 4%, Austrália, Nova Zelândia e África do Sul 4%.

• Grupo Controle(N=221) x Grupo Intervenção 15mg/dia (N=221) x Grupo Intervenção 30mg/dia (N=219)

• Idade (anos): 56,0 ±12,2 x 55,3 ±11,5 x 55,8±11,3

Em relação ao uso dos medicamentos:

• Uso de apenas Metotrexato: 141 (64%) x 122 (55%) x 136 (62%) 

• Uso de metotrexato e outro DMCDsc: 49 (22%) x 47 (21%) x 39 (18%)

• Uso de glicocorticoide oral: 106 (48%) x 96 (43%) x 103 (47%)

• Dose média de glicocorticoide (mg): 6,3 ± 2,6 x 6,0 ± 2,4 x 6,3 ± 2,6 

• Exposição prévia de DMCDb (resposta inadequada foi critério de exclusão): 29 (13%) x 27 (12%) x 28 (13%)

Em relação às características da doença:

• Duração da artrite reumatoide (anos):  7,3 x 7,3 x 7,3

• PCR (mg/L): 12,3 ± 14,0 x 16,6 ± 19,2 x 14,8 ±16,9

• Escore DAS28(PCR): 5,6 ± 0,8 x 5,7 ± 1,0 x 5,7 ± 0,9 

• Escore CDAI: 37,8 ± 11,8 x 38,3 ± 11,9 x 38,6 ± 12,7 

• Fator reumatoide ou anti-CCP reagentes:  181 (82%) x 184 (83%) x 164 (75%) 

• Contagem das 68 articulações dolorosas: 24,7 ± 15,0 x 25,2 ± 13,8 x 26,2 ± 14,3 

• Contagem das 66 articulações edemaciadas: 15,4 ± 9,2 x 16,0 ± 10,0 x 16,2 ± 10,6

• Escore HAQ-DI (0-3): 1,4 ± 0,6 x 1,5 ± 0,6 x 1,5 ± 0,6

• Escore FACIT-F: 28,3 ±11,5 x 28,1 ± 11,1 x 27,5 ± 12,6

• Escore SF-36 PCS: 33,1 ± 7,7 x 33,4 ± 7,4 x ± 32,6 ± 7,9

Resultados:

• Os pacientes tratados com upadacitinibe apresentaram melhora significativa na resposta ACR20 na semana 12: 64% (IC 95% 58–70) no grupo de 15 mg e 66% (IC 95% 60–73) no grupo de 30 mg, comparado a 36% (IC 95% 29–42) no grupo placebo (p<0,0001).

• Melhora significativa no DAS28-PCR < 3,2 na semana 12: 48% (IC 95% 42-55) nos grupos de 15 mg e 30 mg, comparado a 17% (IC 95% 12-22) no grupo placebo (p<0,0001).

• Respostas ACR50 e ACR70 foram significativamente maiores nos grupos de upadacitinibe (p<0,0001).

• Início de resposta rápido, com maior proporção de pacientes atingindo ACR20 na semana 1: 22% (IC 95% 17–28) no grupo de 15 mg e 28% (IC 95% 22–34) no grupo de 30 mg, comparado a 9% (IC 95% 5–12) no grupo placebo (p<0,0001).

• Melhora nos escores de incapacidade física, atividade da doença e qualidade de vida na semana 12.

• Os eventos adversos foram similares entre os grupos, com maior incidência de infecções do trato respiratório superior e herpes zoster no grupo de upadacitinibe.  Nenhum dos grupos apresentou tuberculose.

Conclusões:

• Em pacientes com artrite reumatoide ativa refratária ao uso de drogas modificadoras sintéticas, o upadacitibine foi eficaz no controle de atividade de doença, em comparação com placebo.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e bem desenhado, abrangendo diversos centros em vários países, o que aumenta a validade externa dos resultados.

• Avaliação de múltiplos desfechos clínicos relevantes, incluindo a resposta ACR e seus componentes individuais, como a intensidade da rigidez matinal.

• Uso de vários índices de atividade da doença, como DAS28-PCR, CDAI e SDAI, proporcionando uma visão abrangente da eficácia do tratamento.

• Observação precoce da resposta ACR20 logo na primeira semana, indicando um rápido início de resposta ao tratamento com upadacitinibe.

• Avaliação do impacto na vida do paciente medido através de escores de incapacidade física (HAQ-DI), qualidade de vida (SF-36) e fadiga (FACIT-F).

Pontos Fracos:

• Patrocínio pela indústria farmacêutica, o que pode introduzir viés nos resultados e interpretações.

• Curta duração do período controlado por placebo (12 semanas), o que limita a avaliação da eficácia e segurança a longo prazo.

• Exclusão de pacientes com disfunção renal grave e disfunções hematológicas, o que limita a generalização dos resultados para essas populações.

• Critérios de exclusão que não capturam pacientes com falha terapêutica a imunobiológicos, restringindo a aplicabilidade dos achados a pacientes que já não respondem aos tratamentos biológicos atuais.