Pergunta:

• O uso de rosuvastatina 20 mg/dia reduz a progressão da espessura médio-intimal carotídea em comparação com placebo em adultos com aterosclerose subclínica?

Background:

• A aterosclerose é a principal causa de doenças cardiovasculares em todo o mundo, inclusive na China, e a prevenção primária, através do tratamento hipolipemiante, pode evitar seu desenvolvimento. Uma das medidas mais bem validadas e usada em estudos de intervenção como desfecho primário e alternativo para eventos de doenças cardiovasculares é a espessura médio-intimal da carótida (EMIC). O estudo global METEOR, que não incluiu participantes da China, mostrou que a rosuvastatina 40 mg/dia foi associada a reduções significativas na taxa de progressão máxima da EMIC ao longo de 2 anos em pessoas de meia-idade com aterosclerose subclínica leve a moderada. Por isso, foi realizado o METEOR-China, para expandir as evidências e avaliar se a rosuvastatina na dose mais alta aprovada (20 mg/dia) na China, reduziria a progressão da EMIC em chineses assintomáticos, portadores de aterosclerose leve a moderada.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Duplo cego

• Multicêntrico

• Com 207 participantes por grupo, haveria 90% de poder para detectar uma diferença de -10,6 µm/ano na EMIC ao longo de 104 semanas de estudo, considerando um desvio padrão de 33,28 µm/ano e um nível de significância bilateral de 0,05.

• Randomização 1:1, em 2 grupos: um que seria submetido a tratamento com rosuvastatina 20mg/dia e outro que receberia placebo.

População:

• Pacientes chineses com aterosclerose subclínica (risco de doença cardiovascular isquêmica em 10 anos < 10%) selecionados entre 2015 e 2019 

Critérios de Inclusão:

• Homens com idade entre 45 e 69 anos ou mulheres com idade entre 55 e 69 anos.

• Pressão arterial igual ou superior a 140/90 mmHg ou em uso de tratamento anti-hipertensivo.

• Para participantes sem hipertensão e com três ou mais fatores de risco cardiovascular, os níveis de LDL-C deveriam estar entre 120 e 160 mg/dL.

• Para participantes sem hipertensão e com menos de três fatores de risco cardiovascular, os níveis de LDL-C deveriam estar entre 120 e 190 mg/dL.

• Níveis de triglicerídeos inferiores a 500 mg/dL e de HDL iguais ou menores que 60 mg/dL na visita inicial.

• Espessura médio-intimal carotídea entre 1,2 e 3,5 mm em qualquer localização avaliada nas ultrassonografias realizadas nas semanas -4 e -2.

Critérios de Exclusão:

• História de doença da artéria coronária ou de qualquer outra doença aterosclerótica.

• Diagnóstico de diabetes mellitus.

• Hipertensão arterial não controlada.

• Uso de medicamentos hipolipemiantes no ano anterior à consulta inicial ou de suplementos que alteram o metabolismo lipídico dentro de duas semanas após a primeira visita do estudo.

• Doença hepática ativa ou disfunção hepática com TGO, TGP ou bilirrubina ≥1,5 vezes o limite superior da normalidade.

• Níveis de creatina quinase sérica superiores a três vezes o limite superior da normal na primeira visita do estudo.

• Níveis de creatinina sérica superiores a 2,0 mg/dL durante o período de triagem.

Intervenção:

• Rosuvastatina 20 mg/dia, administrada uma vez ao dia por 104 semanas.

Controle:

• Placebo correspondente administrado no mesmo esquema.

Outros Tratamentos e Definições:

• O risco de doença cardiovascular isquêmica foi calculado com base nas Diretrizes de Manejo da Dislipidemia em adultos na China (2007), considerando os riscos combinados de doença coronariana e acidente vascular cerebral.

• A espessura médio-intimal carotídea foi medida no início e no final do estudo, com avaliações adicionais nas semanas 26, 52 e 78, abrangendo as paredes proximais e distais da carótida comum, bulbo carotídeo e artérias carótidas internas, bilateralmente.

• Análises de lipídios, lipoproteínas e bioquímica foram realizadas no início, semanas 6, 13, 39, 65, 91 e 104; já os níveis de apolipoproteínas, hematologia e urina foram medidos no início e no final do estudo.

Desfechos:

• Primário: Taxa anualizada de mudança no valor médio do máximo da CIMT em 12 segmentos da artéria carótida (CCA, bulbo, ICA) ao longo do período de 104 semanas.

• Secundários: taxa anualizada de mudança na EMIC em segmentos das carótidas (comum, bulbo e interna), a média da EMIC nas paredes proximais e distais da carótida interna e a variação percentual nos níveis de LDL, colesterol total, HDL, triglicerídeos, não-HDL, apoB, apo AI e suas proporções.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Rosuvastatina (N=272)  x Grupo Placebo (N=271):

• Idade (anos): 59 x 59,7

• IMC (kg/m²): 25 x 24,7

• Tabagismo: 19,1% x 14,8%

• Uso de álcool: 15,4% x 15,5%

• Clearance de creatinina (médio – ml/min): 92,5 x 88,1

• Hipertensão arterial: 21% x 25,1%

• LDL colesterol (médio – mg/dl): 135 x 137,9

• Glicemia de jejum ≥ 100mg/dl: 14,7% x 11,1%

• Risco de doença cardiovascular em 10 anos:

< 5% - 72,3% x 72,8%

≥ 5% e < 10% - 27,7% x 27,2%

• EMIC média (12 sítios carotídeos): 1,11 x 1,10

Resultados:

• A rosuvastatina reduziu significativamente a progressão da espessura médio-intimal carotídea (EMIC). A mudança anual na EMIC foi de 0,0038 mm/ano (IC 95%, -0,0023 a 0,0100) no grupo rosuvastatina e 0,0142 mm/ano (IC 95%, 0,0080 a 0,0204) no grupo placebo, com uma diferença estatisticamente significativa de -0,0103 mm/ano (IC 95%, −0,0191 a −0,0016; P=0,020).

• A rosuvastatina promoveu uma maior redução percentual em relação ao placebo nos níveis de LDL-C (-39,5%), colesterol total (-25,5%), triglicerídeos (-18,4%), não-HDL-C (-33,8%) e na relação não-HDL-C/HDL-C (-33,9%), enquanto o HDL-C aumentou em 3,7% (todas as diferenças significativas, com base em médias ponderadas no tempo).

• A análise mostrou reduções significativas nos valores de lipídios, lipoproteínas e apoB desde a avaliação inicial até a visita final no grupo rosuvastatina (P<0,001 para todos, exceto apo AI, que teve P=0,047).

• Eventos adversos foram relatados por 84,6% dos participantes no grupo rosuvastatina e 77,6% no grupo placebo, sendo a maioria leve (82,4% no grupo rosuvastatina e 74,6% no grupo placebo) e considerados pelos investigadores como não relacionados ao tratamento.

Conclusões:

• A rosuvastatina 20 mg/dia reduziu significativamente a progressão da EMIC ao longo de 2 anos em adultos chineses com aterosclerose subclínica e seu uso foi bem tolerado.

Ponto a ponto:

Pontos fortes 

• Avaliou pacientes da China, que representam uma população subestudada, na maioria dos ensaios clínicos.

• Avaliação detalhada de múltiplos parâmetros lipídicos e apolipoproteínas, oferecendo uma visão completa do impacto metabólico da rosuvastatina.

• Utilizou uma ferramenta validada e objetiva (EMIC) para avaliação do impacto da medicação sobre o manejo da doença aterosclerótica.

• Proporção quilibrada de pacientes do sexo masculino e feminino.

Pontos Fracos

• Avaliou apenas homens com idade ≥ 45 anos e mulheres com idade ≥ 55 anos. Dessa forma, seus resultados não podem ser aplicados em homens e mulheres com idades menores do que as avaliadas.

• Excluiu pacientes diabéticos e com creatinina > 2mg/dl que, como se sabe, apresentam risco para doença cardiovascular. Dessa forma, seus resultados não podem ser aplicados para estes perfis de pacientes.

• Não usou desfechos clínicos como desfechos primários. Assim, não se pode afirmar que a redução de progressão da EMIC está diretamente associada à redução de eventos clínicos.

• Comparou a rosuvastatina com placebo. Assim, não se pode afirmar que os achados do estudo representam efeito de classe.

• Estudo patrocinado pela AstraZeneca que teve envolvimento na condução do estudo, incluindo a supervisão do desenho, coleta e análise dos dados, bem como na preparação do manuscrito.