Pergunta:

• O uso de rosuvastatina reduz a progressão da estenose aórtica em pacientes assintomáticos com doença leve a moderada?

Background:

• O desenvolvimento da estenose aórtica (EA) envolve múltiplos eventos, incluindo deposição e oxidação de lipídios, inflamação, fibrose, calcificação e formação óssea. Por isso, estudos epidemiológicos sugeriram uma associação entre hipercolesterolemia e EA. Além disso, estudos retrospectivos demonstraram que o uso de estatinas estava associado com progressão mais lenta da EA, embora este achado não tenha sido apoiado por outros ensaios clínicos. Dessa forma, realizou-se o estudo ASTRONOMER, com o objetivo de avaliar se redução lipídica intensiva com rosuvastatina 40 mg/dia pode diminuir a taxa de progressão da EA em pacientes portadores da doença em suas formas leve a moderada 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Duplo cego

• Multicêntrico – 23 centros no Canadá 

• Para detectar uma diferença de 7 mm Hg no gradiente aórtico entre os 2 grupos de tratamento no final do acompanhamento, assumindo um desvio padrão de 14 mm Hg e uma taxa de abandono de 20%, estimou-se que uma amostra de 270 pacientes era necessária para atingir 90% de poder, com um alfa bilateral de 0,05

• Randomização 1:1: grupo que seria submetido ao uso de rosuvastatina 40 mg/dia e outro que seria submetido ao uso de placebo.

População:

• Pacientes assintomáticos com estenose aórtica leve a moderada, sem indicações clínicas para o uso de estatinas. selecionados entre 2002 e 2005

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 82 anos.

• EA leve a moderada definida pelo pico de velocidade da válvula aórtica no Doppler de 2,5 a 4 m/s

• O valor basal de LDL-colesterol deve estar dentro do nível desejado para todas as categorias de risco, de acordo com as Diretrizes Canadenses 

• Os níveis basais de triglicerídeos devem estar dentro do nível alvo de acordo com as categorias de risco.

Critérios de Exclusão:

• EA muito leve definida por pico de velocidade da válvula aórtica no Doppler <2,5m/seg

• Mulheres com potencial para engravidar que não praticam contracepção adequada. 

• EA grave definida pelo pico de velocidade Doppler AS> 4m/seg.  

• Regurgitação aórtica maior que moderada, definida como largura do jato aórtico e relação da via de saída aórtica> 0,45

• Pacientes com diabetes ou com nível de açúcar no sangue em jejum > 125mg/dl (deve ser confirmado com uma repetição do ensaio dentro de 14 dias).

• Doença valvar mitral concomitante significativa, definida por regurgitação mitral (RM) moderada ou área valvar mitral (AMIU) < 1,5 cm2

Intervenção:

• Rosuvastatina 40 mg/dia 

Controle:

• Placebo diário

Outros Tratamentos e Definições:

• Após a avaliação inicial e randomização, os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses para avaliar efeitos adversos relacionados ao tratamento e para garantir a adesão.

• Perfis lipídicos foram medidos a cada 6 meses durante o primeiro ano de estudo e depois anualmente. Marcadores imunobioquímicos, incluindo proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR), foram medidos no início do estudo, em 1 ano e no final do acompanhamento.

• Ecocardiogramas anuais  foram realizados para avaliar a gravidade da EA.

• Pacientes foram acompanhados por um período mínimo de 3 anos até um máximo de 5 anos. O ensaio foi concluído quando o último paciente randomizado foi acompanhado com sucesso por 3 anos.

Desfechos:

• Primário: parâmetros hemodinâmicos de gravidade da EA, mensurados pelos gradientes transvalvares aórticos e a área valvar aórtica da ecocardiografia com doppler.

• Secundários: composição de necessidade de troca da válvula aórtica e morte por causa cardíaca

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Rosuvastatina (N=134)  x Grupo Placebo (N=135):

  • Idade (anos): 58 x 57,9

  • Brancos: 97,8% x 98,5%

  • IMC: 27,7 x 28,5

  • Tabagismo: 11,2% x 10,4%

  • LDL colesterol (mg/dl): 57,2 x 56,2

  • HDL colesterol (mg/dl): 28,6 x 27,9

  • Velocidade aórtica de pico (média – em m/s): 3,16 x 3,19

  • Média de gradiente pressórico transaórtico médio (mmHg): 22,5 x 23,1

  • Área valvar aórtica média (cm²): 1,49 x 1,56

  • Válvula aórtica bicúspide: 53,7% x 45,2%

Resultados:

• A progressão da EA medida pelo gradiente de pico e área valvar aórtica não diferiu entre os grupos.

• No grupo placebo, o pico de gradiente aórtico foi de 41,6 ± 10,9 mm Hg no início do estudo e aumentou para 54,8 ± 19,8 mm Hg no final do acompanhamento com média de alteração de 15,4 mm Hg (IC 95% 11,0 a 19,0); o gradiente aórtico médio foi de 23,1 mm Hg no início do estudo e aumentou para 31,0 mm Hg no final do acompanhamento com uma média de alteração de 9,6 mm Hg (IC 95%, 7,5 a 11,7); e a área valvar aórtica era de 1,56 ± 0,70 cm² no início do estudo e diminuiu para 1,51± 0,97 cm² no final do acompanhamento com alteração média de 0,16 cm2 (IC 95%, 0,31 a 0,02)

• No grupo rosuvastatina, o pico de gradiente aórtico foi de 40,8 ±11,1 mm Hg e aumentou para 57,8±  22,7 mm Hg no final do estudo com uma alteração média de 18,3 mm Hg (IC 95%, 14,0 a 22,6); o gradiente aórtico médio foi de 22,5 mm Hg no início do estudo e aumentou para 32,2 mm Hg no final do acompanhamento com uma média de alteração de 10,7 mm Hg (IC 95%, 8,4 a 13,0); a área valvar aórtica oi de 1,49± 0,71 cm² no início do estudo e diminuiu para 1,26 ± 0,58 cm² no final do acompanhamento com alteração média de 0,19 cm² (IC 95%, 0,30 a 0,08). 

• A mudança média no pico do gradiente aórtico, gradiente médio e área valvar aórtica não foram estatisticamente diferentes entre os grupos (P= 0,32, 0,49 e 0,79, respectivamente).

• Houve um total de 7 mortes cardíacas, 1 das quais foi associada à troca valvar aórtica. A curva dos eventos de desfecho secundário (morte cardíaca ou valva aórtica substituição) não foi significativamente diferente entre os grupos (P=0,45).

• Os eventos adversos foram comuns e semelhantes entre os 2 grupos de tratamento. Entre os eventos adversos não graves, o mais comum foi dor muscular.

Conclusões:

• O uso de rosuvastatina não reduziu a progressão da estenose aórtica em pacientes assintomáticos com doença leve a moderada.

Pontos Fortes:

• Avaliou pacientes jovens e idosos portadores de EA, o que apresenta grande relevância para prática clínica.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que evita viés de seleção.

• Incluiu pacientes com válvula aórtica bicúspide, uma das alterações congênitas mais comuns na prática cardiológica.

Pontos Fracos:

• Avaliou apenas uma medicação da classe das estatinas (rosuvastatina). Assim, não se pode afirmar que o resultado encontrado se trata de efeito de classe.

• Não utilizou desfechos clínicos como desfecho primário

• Financiado pela AstraZeneca

• Excluiu pacientes de risco cardiovascular mais elevado (como portadores de dislipidemia). Assim, não se pode aplicar seus resultados para este perfil de pacientes.

• Excluiu pacientes sintomáticos

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino.

• Avaliou pacientes apenas de centros no Canadá. Dessa forma, seus resultados não podem ser aplicados para outras populações.