Pergunta:

• O romosozumabe é superior à teriparatida no aumento da densidade mineral óssea em mulheres com osteoporose pós-menopausa previamente tratadas com bisfosfonatos?

Background:

• Sabe-se que o efeito de ganho de massa óssea de um agente osteoformador é mitigado se iniciado após uso de bisfosfonato. Porém, o romosozumabe (anticorpo monoclonal anti esclerostina) é um agente muito mais potente que a teriparatida (um análogo PTH 1-34) e, portanto, poderia ser a primeira escolha de medicação anabólica após um curso inicial com bisfosfonato. Neste contexto, o estudo STRUCTURE comparou a eficácia do uso de romosozumabe e teriparatida em mulheres com osteoporose pós-menopausa após uso prévio de bisfosfonatos. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (46 centros nos Estados Unidos, América Latina, Europa)

• Aberto

• Estimando um aumento de 0,8% na densidade do sítio de fêmur total no grupo romosozumabe vs -1,2% no grupo teriparatida, seria necessária inclusão de 200 pacientes para se ter poder de 99% e alfa de 5%, assumindo um dropout de 5%

População:

• Mulheres com osteoporose pós-menopausa e uso prévio de bisfosfonato, incluídas entre 2013 e 2014

Critérios de Inclusão:

• Mulheres pós-menopausa entre 55-90 anos de idade com osteoporose caracterizada por: presença de fratura de fragilidade (vertebral ou não-vertebral) OU T-score <-2,5 em sítio de fêmur total, colo de fêmur ou vertebral

• Recebido tratamento para osteoporose prévio com bisfosfonato oral por pelo menos 3 anos

• Uso de alendronato 70mg 1x na semana no último ano antes do início do estudo

Critérios de Exclusão:

• Sítios não possíveis de serem avaliados por densitometria 

• Vit D <50 nmol/L

• Alguma doença óssea ativa (como Paget)

Intervenção:

• Romosozumabe: 210 mg subcutâneo, uma vez ao mês, por 12 meses.

Controle:

• Teriparatida: 20 μg subcutâneo, uma vez ao dia, por 12 meses.

Outros Tratamentos e Definições:

• Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio (500-1000mg ao dia) e de vitamina D (600-800 UI ao dia).

Desfechos:

• Primário: mudança da densidade mineral óssea (DMO) do fêmur total ao final dos 12 meses de tratamento

• Secundários: mudança de DMO no sítio de colo de fêmur e vertebral, avaliação de DMO volumétrica e força do quadril por modelo finito por meio de tomografia computadorizada quantitativa, mudança de biomarcadores (CTX e P1NP) e efeitos adversos

Características dos Pacientes:

• Total de 436 pacientes 

• Grupo Romosozumabe (N=218) x Grupo Teriparatida (N=218):

  • Idade (anos): 71,8±7,4 x 71,2±7,7

  • Brancos: 88% x 90%

  • Duração média do tratamento prévio com bisfosfonatos (em anos): 6,2±2,9 x 6,2±2,9

  • Pacientes com fratura prévia: 100% x 99%

  • T-score de fêmur total: -2,27±0,75 x -2,21±0,72

  • T-score de colo de fêmur: -2,49±0,67 x -2,43±0,66

  • T-score de sítio vertebral: -2,83±1,10 x -2,87±1,04

  • CTX (pmol/L): 982 x 1012

  • P1NP (μmol/L): 0,33 x 0,33

Resultados:

• A DMO de fêmur total após 12 meses de tratamento no grupo romosozumabe foi de 2,6% versus -0,6% no grupo teriparatide (diferença entre os grupos de 2,7%, 95%IC 2,7-3,8, p<0,0001)

• O grupo romosozumabe também teve  maior ganho significativo de DMO no sítio de colo de fêmur (3,2% vs -0,2%) e vertebral (9,8% vs 5,4%)

• A avaliação integral e cortical da DMO volumétrica por tomografia também foi significativamente maior no grupo romosozumabe; a avaliação trabecular foi semelhante em ambos os grupos

• Houve também maior ganho significativo de força no quadril no grupo romosozumabe (2,5% vs -0,7%)

• Quantos aos biomarcadores, dois comportamentos distintos foram identificados:

  • No grupo romosozumabe, o CTX manteve-se baixo durante os 12 meses de estudo; já o P1NP aumentou no 1º mês de uso e, após, voltou a seus valores basais e mantendo-se estável até o final de 12 meses

  • Por outro lado, o grupo teriparatida teve incremento de CTX e P1NP nos primeiros 6 meses de tratamento, mantendo estabilidade nos valores após este período até o término dos 12 meses de estudo

• Os valores de CTX e P1NP foram significativamente maiores no grupo teriparatida em todos os períodos de comparação a partir de 3 meses

• Os efeitos colaterais mais comuns foram reações locais nos sítios de aplicação, 1% dos pacientes com romosozumabe tiveram hipocalcemia e até 10% dos pacientes com teriparatide tiveram hipercalcemia, geralmente leve

• Somente 15 pacientes tiveram fraturas durante o estudo (7 em uso de romosozumabe e 8 com teriparatide); nenhum caso de fratura atípica ou osteonecrose de mandíbula

Conclusões:

• O uso de romosozumabe é superior à teriparatida em aumentar a densidade mineral óssea (DMO) em mulheres com osteoporose pós-menopausa previamente tratadas com bisfosfonatos 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico

• Inclusão de pacientes de alto ou muito alto risco de fratura

• Primeiro estudo a comparar diretamente romosozumabe e teriparatida em pacientes previamente tratadas com bifosfonatos.

Pontos Fracos:

• Maioria dos participantes são brancos europeus, limitando a generalização dos resultados

• Estudo que não necessariamente se aplica para população masculina

• Ausência de avaliação de desfecho primário duro (como fraturas)

• Tratamento com teriparatida por somente 12 meses (sendo que em geral é feito por 24 meses); talvez o uso prolongado da droga auxiliaria a ganhar mais DMO

• Não cego