Pergunta:

• Em mulheres com osteoporose pós-menopausa, Romosozumabe é mais eficaz do que placebo na redução de fraturas vertebrais após 12 meses?

Background:

• A osteoporose em mulheres pós-menopausa aumenta o risco de fraturas, impactando a saúde e aumentando a mortalidade. O romosozumabe é um anticorpo monoclonal que inibe a esclerostina, promovendo a formação óssea e reduzindo a reabsorção. Estudos iniciais mostraram aumento da densidade mineral óssea e marcadores de formação óssea em mulheres tratadas com romosozumabe, mas seu papel em redução de fraturas ainda era incerto. Neste contexto, o estudo FRAME avaliou se o romosozumabe reduziria risco de fratura em pacientes com osteoporose na pós-menopausa. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico 

• Randomização estratificada (idade maior ou menor que 75 anos e presença ou não de fratura vertebral)

• Multicêntrico (estudo internacional)

• Duração de 24 meses: primeiros 12 meses duplo-cego e controlado por placebo (romosozumabe versus placebo); 12 meses restantes aberto, todos os grupos receberam denosumabe a cada 6 meses.

• Assumindo uma taxa de fratura vertebral de 2,1% no grupo placebo, o estudo teria 99% de poder para detectar uma redução de 65% de nova fratura vertebral no grupo romosozumabe em 12 meses e redução de 62% aos 24 meses, com alfa de 0,05

População:

• Mulheres com osteoporose na pós-menopausa

Critérios de Inclusão:

• Mulheres pós-menopausa entre 55 e 90 anos, com T-score entre -2,5 a -3,5 em fêmur total ou colo de fêmur

Critérios de Exclusão:

• Histórico de fratura de quadril

• 1 fratura vertebral severa (redução >40% da altura vertebral) ou 2 ou mais fraturas moderadas (redução 25-40% da altura vertebral)

• Doenças que afetam o metabolismo ósseo

• Osteonecrose de mandíbula

• Vit D <20 ng/mL

• Hipo ou hipercalcemia

Intervenção:

• Romosozumabe 210 mg SC 1x ao mês por 12 meses, seguido por 60 mg de denosumabe a cada 6 meses por mais 12 meses.

Controle: 

• Placebo mensal SC 1x ao mês por 12 meses, seguido por 60 mg de denosumabe a cada 6 meses por mais 12 meses.

Outros Tratamentos e Definições:

Todos os pacientes receberam vit D 600-800 UI/d e cálcio 500-1000mg/d.

Desfechos:

• Primário: incidência acumulada de novas fraturas vertebrais em 12 e 24 meses

• Secundários: fraturas clínicas (composta por fraturas não vertebrais e vertebrais sintomáticas), fratura não vertebral, fratura maior não vertebral (pelve, fêmur distal, tíbia proximal, costela, úmero proximal, antebraço e quadril), fratura de quadril, fratura osteoporótica maior (quadril, vertebral clínica, antebraço e úmero), mudança na densidade mineral óssea (DMO) e marcadores de turnover ósseo, e avaliação de efeitos colaterais

Características dos Pacientes:

• Total = 7180 pacientes incluídos

• Placebo (N=3591) x Romosozumabe (N=3589)

  • Média de idade em anos: 70,8±6,9 x 70,9±7,0 

  • Etnia hispânica: 39,4% x 39,8% 

  • América Latina: 42,7% x 43,2%

  • IMC médio: 24,74±4,42 x 24,66±4,30

  • T-score em coluna lombar: -2,71±1,04 x -2,72±1,04

  • T-score em fêmur total: -2,46±0,47 x -2,48±0,47

  • T-score em colo de fêmur: -2,74±0,29 x -2,76±0,28 

  • Histórico de fratura vertebral: 18,0% x 18,7%

  • Pacientes com 1 fratura vertebral: 13,8% x 14,1%

  • Pacientes com 2 ou mais fraturas vertebrais: 4,1% x 4,6%

  • Grau leve (redução de até 25% da altura vertebral) da fratura vertebral: 10,5% x 10,5%

Resultados:

• A incidência de novas fraturas vertebrais foi 73% menor com romosozumabe após 12 meses (taxa de 0,5% no grupo de romosozumab vs 1,8% no grupo placebo; RR 0,27, 95%IC 0,16-0,47, p<0,001)

• Houve redução de 36% em fraturas clínicas com romosozumabe após 12 meses (1,6% no grupo romosozumab vs 2,5% no placebo; HR 0,64, 95%IC 0,46-0,89, p=0,008); não houve diferença significativa em outros desfechos de fraturas (como não vertebral e quadril) aos 12 meses

• Após 24 meses, houve redução de novas fraturas vertebrais em 75% no grupo com romosozumabe (0,6% vs 2,5%; RR 0,25, 95%IC 0,16-0,40, p<0,001); não houve diferença significativa em nenhum outro tipo de fratura aos 24 meses

• O grupo romosozumabe teve ganho significativamente maior aos 12 meses que o grupo placebo, incrementando em média 13,3% na coluna lombar, 6,9% em fêmur total e 5,9% em colo de fêmur; essa diferença de ganho se manteve aos 24 meses

• Houve incremento de P1NP até 9 meses com uso de romosozumabe e redução do CTX durante todos os 12 meses de tratamento no grupo romosozumbe; durante a fase open-label que ambos os grupos receberam denosumabe houve redução de CTX e P1NP de maneira semelhante, sem diferença significativa

• Os efeitos colaterais foram semelhantes entre os dois grupos, sendo os mais comuns artralgia, nasofaringite e dor; 

• Embora efeito adverso raro, no grupo romosozumabe houve 2 casos de osteonecrose de mandíbula e 1 caso de fratura atípica de fêmur

Conclusões:

• Romosozumabe mostrou-se mais eficaz do que placebo na redução do risco de novas fraturas vertebrais após 12 meses em mulheres pós-menopausa com osteoporose 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com maior validade externa

• Avaliação de desfechos relevantes para a prática clínica

• Avaliação de um tratamento inovador com um novo mecanismo de ação

Pontos Fracos:

• Baixo número de pacientes com muito alto risco de fratura

• A maioria da população era hispânica, advinda da América Latina, com risco de fratura intrinsecamente menor que brancos europeus, p.ex.

• Taxa de fraturas globalmente abaixo do inicialmente calculado pelo trial