Pergunta

• O uso prolongado de metimazol pode reduzir a recorrência do hipertireoidismo em pacientes com doença de Graves, em comparação com o tempo convencional de tratamento? 

Background

• Nas últimas décadas, observou-se uma mudança na preferência do tratamento de hipertireoidismo. Estudos demonstram que tanto médicos quanto pacientes privilegiam o uso de drogas antitireoidianas (DATs), em detrimento de terapias definitivas. Uma meta análise sugeriu que o tratamento prolongado com DAT está associado a uma maior taxa de remissão em comparação com a duração tradicional do tratamento de 12 a 18 meses. O estudo atual foi desenvolvido para avaliar os preditores de recaída após tratamentos de curto e longo prazo com metimazol. Além disso, foram comparadas as taxas de remissão do hipertireoidismo em um período de 84 meses após a suspensão do tratamento, entre o grupo de tratamento prolongado e o grupo de tratamento convencional.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado de grupos paralelos;

• Centro único no Irã;

• Aberto para participantes e médicos, cego para funcionários do laboratório;

• Randomização na proporção 1:1, utilizando uma tabela de números aleatórios; 

• Não foi descrita estimativa do tamanho amostral.

População

• Pacientes com diagnóstico inicial de hipertireoidismo devido à Doença de Graves, incluídos entre 2001 e 2008.

Critérios de Inclusão

• Pacientes adultos; 

• Diagnóstico confirmado de Doença de Graves;

• Tratamento prévio com metimazol por um período de 18 a 24 meses.

Critérios de Exclusão

• Necessidade de interrupção ou troca da terapia com DAT devido a efeitos colaterais;

• Recaída do hipertireoidismo nos primeiros 18 a 24 meses de tratamento;

• Tratamento prévio com radioiodoterapia;

• Desenvolvimento de hipotireoidismo nos primeiros 18 a 24 meses de tratamento.

Intervenção

• Manutenção do tratamento com metimazol por mais 36 a 102 meses (tempo total de tratamento com metimazol: 60 a 120 meses);

  • A duração do tratamento foi determinada por: concentração de TRAb (objetivo de manter a medicação até a normalização dos níveis de TRAb e TSH > 0,4 mU/L), preferência do paciente e/ou risco aumentado de hipotireoidismo com continuidade da terapia.

Controle

• Descontinuação do metimazol após os 18 a 24 meses de tratamento.

Desfechos

• Primário: Recaída do hipertireoidismo após a descontinuação do metimazol em 84 meses.

  • Supressão do TSH e aumento dos níveis de T4 livre e/ou T3, após um período mínimo de 1 ano de remissão.

• Secundários: Desenvolvimento de hipotireoidismo subclínico ou clínico; desenvolvimento de hipertireoidismo subclínico.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

Participantes = 258 // Masculino 23,25% e Feminino 76,75%;

• Tempo Convencional N = 128 x Tempo Prolongado N = 130;

• Idade média, em anos: 40,79 x 42,95;

• Sexo masculino: 27% x 19%;

• Tabagismo (em qualquer momento): 16% x 13%;

• Grau do bócio:

  • 0: 6% x 7%

  • I-II: 94% x 93%;

• T4L, média (pmol/L): 17,1 x 16,8; 

• T3, média (ng/dL): 132 x 134;

• TSH, mediana (mIU/L): 1,2 (0,8 - 2,1) x 1,7 (1,1 - 3);

• TRAb, média (IU/L): 1,1 x 1,2;

• Dose de manutenção final, média (mg): 4,7 x 4,9;

• Seguimento por 84 meses após a descontinuação do metimazol, com 87,3% dos participantes completando o estudo.

Resultados

• A recorrência do hipertireoidismo após 84 meses de descontinuação do metimazol foi menor nos pacientes submetidos ao tratamento prolongado.

 

Gráfico

 

 

Título: Recorrência do hipertireoidismo após 84 meses da descontinuação do metimazol

Duas colunas: Tempo Convencional = 56% e Tempo Prolongado = 17%

teste Log-rank p < 0,001

 

• O risco de recorrência foi 16,2 vezes maior no grupo de tratamento convencional em comparação com o  grupo de tratamento prolongado (HR 16,23; IC 95% 4,67 a 56,48; p < 0,001). 

• Ao final de 84 meses de seguimento, 44% dos pacientes no grupo tratamento convencional estavam em remissão, em comparação com 83% no grupo de tratamento prolongado. 

• No grupo de tratamento prolongado, 9% dos pacientes desenvolveram hipertireoidismo subclínico transitório e nenhum desenvolveu hipotireoidismo subclínico. 

• No grupo convencional, 2 de 120 pacientes desenvolveram hipotireoidismo subclínico, enquanto 13 de 120 pacientes apresentaram hipertireoidismo subclínico transitório.

• Os fatores associados ao maior risco de recorrência após a descontinuação do metimazol foram: 

  • TRAb sérico ≥ 1,75 UI/mL, correspondendo a um risco 3,4 vezes maior (HR 3,37, IC 95% 2,05 a 5,53, p < 0,001).

  • Uso curto de metimazol, correspondendo a um risco 20 vezes maior (HR 20,13; IC 95% 5,86 a 69,2; p < 0,001).

  • T4L no momento da suspensão  ≥ 14 pmol/L, correspondendo a um risco 6,5 vezes maior (HR 6,52; IC 95% 1,90 a 22,40; p = 0,003).

  • Sexo masculino, correspondendo a um risco 1,6 vezes maior (HR 1,63; IC 95% 1,02 a 2,61; p = 0,041).

  • Idade ≥ 50 anos, correspondendo a um risco 1,8 vezes maior (HR 1,79; IC 95% 1,07 a 2,98; p = 0,026).

• A presença de orbitopatia, o tabagismo e a dose de metimazol não foram identificados como fatores preditivos de recorrência.

• Não foram observados efeitos colaterais maiores, como agranulocitose ou hepatite, em nenhum dos grupos. Efeitos colaterais menores, como reações cutâneas e elevação de enzimas hepáticas, ocorreram de forma transitória nos primeiros dois meses em 5,3% dos pacientes, mas não foram registrados efeitos colaterais a partir do 3º mês de seguimento. 

Conclusões

• O uso prolongado de metimazol reduziu significativamente o risco de recorrência do hipertireoidismo em comparação com o uso convencional de metimazol em pacientes com Doença de Graves. 

Pontos Fortes

• Seguimento e avaliação do desfecho por um tempo prolongado, proporcionando dados mais robustos; 

• Desenho do estudo direcionado para uma pergunta que não havia sido investigada no tratamento da Doença de Graves; 

• Randomizado, reduzindo o risco de viés de seleção e minimizando as diferenças entre os grupos, garantindo maior validade dos resultados.

Pontos Fracos

• Diferença nos níveis de TSH basal entre os grupos no momento da randomização, com níveis mais elevados no grupo de tratamento prolongado, o que pode estar relacionado a uma população com menor risco de recorrência;

• Estudo aberto, com maior risco de viés de seleção e de aferição devido à ausência de cegamento;

• Exclusão de 44 pacientes triados antes da randomização, o que pode ter influenciado a seleção de uma população com menor risco de recorrência e de efeitos colaterais;

• Número reduzido de pacientes que apresentaram recorrência;

• Ausência de critério definido para suspensão do metimazol, com variações na duração do tempo de tratamento e no tempo de seguimento.

• Estudo unicêntrico, o que pode reduzir a validade externa dos resultados.

• Ausência de cálculo da amostra.