Pergunta

• Tofacitibine é não inferior a anti-TNF, em relação à incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores e câncer, em pacientes com artrite reumatoide ? 

Background

• O Tofacitinibe é um inibidor da Janus Kinase (JAK) com eficácia comprovada para o tratamento da Artrite Reumatoide (AR) moderada a grave. No entanto, durante seu desenvolvimento foram observados aumentos nos níveis séricos de lípides e na incidência de neoplasias, o que levou o FDA a requerer um estudo prospectivo de segurança comparando Tofacitinibe com inibidores do TNF. Esta publicação traz os resultados do ORAL-Surveillance, um estudo de não-inferioridade para avaliação da segurança e da eficácia do Tofacitinibe em comparação com anti-TNF em pacientes com AR e pelo menos um fator de risco cardiovascular. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade

• Multicêntrico (323 centros em 30 países na América do Norte, América Central, América do Sul, Europa, África, Ásia e Oceania)

• Aberto

• Controlado

• Randomização 1:1:1 por sistema automatizado nos grupos: tofacitinibe 5 mg 2x/dia; tofacitinibe 10 mg 2x/dia; inibidores de TNF (adalimumabe ou etanercepte)

• Amostra necessária estimada em 4000 pacientes para atingir um poder de 80% para eventos cardiovasculares e 90% para neoplasias. Não-inferioridade seria atingida se o limite superior do intervalo de confiança 95% fosse <1,8 para as doses combinadas de tofacitinibe em comparação com anti-TNF, ou <2,0 para tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia quando comparado a 5 mg 2x/dia. 

População

• Pacientes com diagnóstico de AR e idade ≥50 anos incluídos entre 2014 e 2020

Critérios de Inclusão

• Diagnóstico de AR pelos critérios classificatórios ACR/EULAR de 2010

• AR em atividade apesar do uso de metotrexato

• Pelo menos 1 fator de risco cardiovascular (tabagismo, hipertensão arterial, HDL <40 mg/dl, diabetes mellitus, história familiar de doença coronariana prematura, manifestações extra-articulares da AR, história pessoal de doença arterial coronariana)

Critérios de Exclusão

• Diagnóstico prévio ou atual de câncer (exceto câncer de pele não-melanoma adequadamente tratado). 

• Idade <50 anos

Intervenção

• Tofacitinibe 5 mg por via oral 2 vezes ao dia

• Tofacitinibe 10 mg por via oral 2 vezes ao dia

Controle

• Anti-TNF:

  • Adalimumabe 40 mg subcutâneo a cada 2 semanas (EUA, Porto Rico e Canadá), ou

  • Etanercept 50 mg subcutâneo 1 vez por semana (demais centros pesquisadores). 

Desfechos

• Primário de segurança: incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE – inclui morte por causas cardiovasculares, infarto agudo do miocárdio não-fatal e acidente vascular encefálico não-fatal) e incidência de neoplasias (exceto câncer de pele não-melanoma). 

• Secundários de segurança: incidência de infecções, alterações hepáticas, câncer de pele não-melanoma, morte por qualquer causa, tromboembolismo venoso e eventos cardiovasculares menores.

• Secundários de eficácia: variações no SDAI (atividade de doença), HAQ-DI (índice de desabilidade), taxa de pacientes em baixa atividade de doença e remissão. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Tofa 5 mg 2xd (N=1455) x Tofa 10 mg 2xd (N=1456) x Anti-TNF (N=1451):

  • Idade: 60,8 x 61,4 x 61,3 anos

  • Raça branca: 77,5% x 77,3% x 75,3%

  • Fatores de risco cardiovasculares: 

    • Tabagismo (prévio ou atual): 49,5% x 48,4% x 46,8%

    • HAS: 65,6% x 65,5% x 66,8%

    • DM: 16,7% x 17,9% x 17,6%

    • Acometimento extra-articular da AR: 36,6% x 35,8%, x 38%

    • HDL de jejum <40 mg/dl: 11,8% x 13,4% x 11,9%

Resultados

• Em fevereiro/2019 (após 5 anos da inclusão do primeiro paciente no estudo), o grupo recebendo Tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia teve a dose reduzida para 5 mg 2x/dia, após o comitê de segurança do estudo notar um aumento da frequência de embolia pulmonar em pacientes deste grupo quando comparados ao grupo anti-TNF. Além disso, o comitê observou maior mortalidade com Tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia em relação à dose de 5 mg 2x/dia. 

• A incidência de eventos cardiovasculares maiores foi maior nos pacientes dos grupos Tofacitinibe combinados em relação aos pacientes do grupo anti-TNF (3,4% x 2,5% - HR 1,33, IC 95% 0,91-1,94) – o critério de não inferioridade não foi atingido porque o limite superior do intervalo de confiança ultrapassa 1,8. 

• Entre os grupos Tofacitinibe (5 mg 2x/dia e 10 mg 2x/dia), não-inferioridade foi demonstrada em relação ao risco de eventos cardiovasculares maiores. 

• Em um período de 5,5 anos, a probabilidade cumulativa estimada de eventos cardiovasculares maiores foi 5,8% com tofacitinibe (nas duas doses combinadas) e 4,3% com anti-TNF. 

• A incidência de neoplasias foi maior nos grupos Tofacitinibe quando comparados ao grupo anti-TNF em um período médio de seguimento de 4 anos (4,2% x 2,9%, HR 1,48, IC 95% 1,04-2,09) - o critério de não inferioridade não foi atingido porque o limite superior do intervalo de confiança ultrapassa 1,8. 

• Entre os grupos Tofacitinibe (5 mg 2x/dia e 10 mg 2x/dia), não-inferioridade foi demonstrada em relação ao risco de neoplasias. 

• As neoplasias mais frequentes foram de pulmão com Tofacitinibe e de mama com anti-TNF. 

• Em um período de 5,5 anos, a probabilidade cumulativa estimada de neoplasias foi 6,1% com tofacitinibe (nas duas doses combinadas) e 3,8% com anti-TNF. 

• Infecções graves foram mais frequentes com Tofacitinibe 10 mg 2x/dia do que com anti-TNF. 

• Infecções oportunistas combinadas (incluindo herpes-zoster e tuberculose) foram mais frequentes com Tofacitinibe (nas duas doses) do que com anti-TNF, principalmente devido à incidência de herpes-zoster. 

• Tromboembolismo venoso e morte por qualquer causa foram mais frequentes com tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia do que com anti-TNF. 

• Os níveis séricos de lípides foram maiores nos grupos Tofacitinibe em relação ao grupo anti-TNF. 

• Não houve diferença entre os 3 grupos em relação aos desfechos de eficácia. 

• O NNH (number needed to harm) com Tofacitinibe na dose de 5 mg 2x/dia em relação ao anti-TNF foi 576 pacientes-anos para eventos cardiovasculares maiores e 276 pacientes-anos para neoplasias.

Conclusões

• O uso de tofacitinibe foi associado a um maior risco de eventos cardiovasculares adversos maiores e câncer (exceto câncer de pele não melanoma) em comparação aos inibidores do TNF, não cumprindo os critérios de não inferioridade.

Pontos Fortes

• Número expressivo de pacientes com tempo de seguimento prolongado (16.448 pacientes/ano de exposição). 

• Desenho e condução do estudo apropriadas para o desfecho escolhido, com número de eventos suficiente para as análises realizadas. 

• Comparação do tofacitinibe com anti-TNF, uma classe amplamente utilizada na artrite reumatoide e que tem um perfil de segurança bem conhecido.

Pontos Fracos

• Ausência de cegamento

• Ausência de outros grupos controle para comparação, além do anti-TNF

• Uso de 2 medicações diferentes no grupo controle (adalimumabe e etanercept)

• Pouca variação étnica entre os participantes