Risco Cardiovascular e Neoplásico com Tofacitinibe na Artrite Reumatoide
28 de janeiro de 2025
7 minutos de leitura
Tofacitibine é não inferior a anti-TNF, em relação à incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores e câncer, em pacientes com artrite reumatoide ?
O Tofacitinibe é um inibidor da Janus Kinase (JAK) com eficácia comprovada para o tratamento da Artrite Reumatoide (AR) moderada a grave. No entanto, durante seu desenvolvimento foram observados aumentos nos níveis séricos de lípides e na incidência de neoplasias, o que levou o FDA a requerer um estudo prospectivo de segurança comparando Tofacitinibe com inibidores do TNF. Esta publicação traz os resultados do ORAL-Surveillance, um estudo de não-inferioridade para avaliação da segurança e da eficácia do Tofacitinibe em comparação com anti-TNF em pacientes com AR e pelo menos um fator de risco cardiovascular.
Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade
Multicêntrico (323 centros em 30 países na América do Norte, América Central, América do Sul, Europa, África, Ásia e Oceania)
Aberto
Controlado
Randomização 1:1:1 por sistema automatizado nos grupos: tofacitinibe 5 mg 2x/dia; tofacitinibe 10 mg 2x/dia; inibidores de TNF (adalimumabe ou etanercepte)
Amostra necessária estimada em 4000 pacientes para atingir um poder de 80% para eventos cardiovasculares e 90% para neoplasias. Não-inferioridade seria atingida se o limite superior do intervalo de confiança 95% fosse <1,8 para as doses combinadas de tofacitinibe em comparação com anti-TNF, ou <2,0 para tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia quando comparado a 5 mg 2x/dia.
Pacientes com diagnóstico de AR e idade ≥50 anos incluídos entre 2014 e 2020
Diagnóstico de AR pelos critérios classificatórios ACR/EULAR de 2010
AR em atividade apesar do uso de metotrexato
Pelo menos 1 fator de risco cardiovascular (tabagismo, hipertensão arterial, HDL <40 mg/dl, diabetes mellitus, história familiar de doença coronariana prematura, manifestações extra-articulares da AR, história pessoal de doença arterial coronariana)
Diagnóstico prévio ou atual de câncer (exceto câncer de pele não-melanoma adequadamente tratado).
Idade <50 anos
Tofacitinibe 5 mg por via oral 2 vezes ao dia
Tofacitinibe 10 mg por via oral 2 vezes ao dia
Anti-TNF:
Adalimumabe 40 mg subcutâneo a cada 2 semanas (EUA, Porto Rico e Canadá), ou
Etanercept 50 mg subcutâneo 1 vez por semana (demais centros pesquisadores).
Primário de segurança: incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE – inclui morte por causas cardiovasculares, infarto agudo do miocárdio não-fatal e acidente vascular encefálico não-fatal) e incidência de neoplasias (exceto câncer de pele não-melanoma).
Secundários de segurança: incidência de infecções, alterações hepáticas, câncer de pele não-melanoma, morte por qualquer causa, tromboembolismo venoso e eventos cardiovasculares menores.
Secundários de eficácia: variações no SDAI (atividade de doença), HAQ-DI (índice de desabilidade), taxa de pacientes em baixa atividade de doença e remissão.
MasculinoFeminino
Tofa 5 mg 2xd (N=1455) x Tofa 10 mg 2xd (N=1456) x Anti-TNF (N=1451):
Idade: 60,8 x 61,4 x 61,3 anos
Raça branca: 77,5% x 77,3% x 75,3%
Fatores de risco cardiovasculares:
Tabagismo (prévio ou atual): 49,5% x 48,4% x 46,8%
HAS: 65,6% x 65,5% x 66,8%
DM: 16,7% x 17,9% x 17,6%
Acometimento extra-articular da AR: 36,6% x 35,8%, x 38%
HDL de jejum <40 mg/dl: 11,8% x 13,4% x 11,9%
Em fevereiro/2019 (após 5 anos da inclusão do primeiro paciente no estudo), o grupo recebendo Tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia teve a dose reduzida para 5 mg 2x/dia, após o comitê de segurança do estudo notar um aumento da frequência de embolia pulmonar em pacientes deste grupo quando comparados ao grupo anti-TNF. Além disso, o comitê observou maior mortalidade com Tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia em relação à dose de 5 mg 2x/dia.
A incidência de eventos cardiovasculares maiores foi maior nos pacientes dos grupos Tofacitinibe combinados em relação aos pacientes do grupo anti-TNF (3,4% x 2,5% - HR 1,33, IC 95% 0,91-1,94) – o critério de não inferioridade não foi atingido porque o limite superior do intervalo de confiança ultrapassa 1,8.
Entre os grupos Tofacitinibe (5 mg 2x/dia e 10 mg 2x/dia), não-inferioridade foi demonstrada em relação ao risco de eventos cardiovasculares maiores.
Em um período de 5,5 anos, a probabilidade cumulativa estimada de eventos cardiovasculares maiores foi 5,8% com tofacitinibe (nas duas doses combinadas) e 4,3% com anti-TNF.
A incidência de neoplasias foi maior nos grupos Tofacitinibe quando comparados ao grupo anti-TNF em um período médio de seguimento de 4 anos (4,2% x 2,9%, HR 1,48, IC 95% 1,04-2,09) - o critério de não inferioridade não foi atingido porque o limite superior do intervalo de confiança ultrapassa 1,8.
Entre os grupos Tofacitinibe (5 mg 2x/dia e 10 mg 2x/dia), não-inferioridade foi demonstrada em relação ao risco de neoplasias.
As neoplasias mais frequentes foram de pulmão com Tofacitinibe e de mama com anti-TNF.
Em um período de 5,5 anos, a probabilidade cumulativa estimada de neoplasias foi 6,1% com tofacitinibe (nas duas doses combinadas) e 3,8% com anti-TNF.
Infecções graves foram mais frequentes com Tofacitinibe 10 mg 2x/dia do que com anti-TNF.
Infecções oportunistas combinadas (incluindo herpes-zoster e tuberculose) foram mais frequentes com Tofacitinibe (nas duas doses) do que com anti-TNF, principalmente devido à incidência de herpes-zoster.
Tromboembolismo venoso e morte por qualquer causa foram mais frequentes com tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia do que com anti-TNF.
Os níveis séricos de lípides foram maiores nos grupos Tofacitinibe em relação ao grupo anti-TNF.
Não houve diferença entre os 3 grupos em relação aos desfechos de eficácia.
O NNH (number needed to harm) com Tofacitinibe na dose de 5 mg 2x/dia em relação ao anti-TNF foi 576 pacientes-anos para eventos cardiovasculares maiores e 276 pacientes-anos para neoplasias.
O uso de tofacitinibe foi associado a um maior risco de eventos cardiovasculares adversos maiores e câncer (exceto câncer de pele não melanoma) em comparação aos inibidores do TNF, não cumprindo os critérios de não inferioridade.
Número expressivo de pacientes com tempo de seguimento prolongado (16.448 pacientes/ano de exposição).
Desenho e condução do estudo apropriadas para o desfecho escolhido, com número de eventos suficiente para as análises realizadas.
Comparação do tofacitinibe com anti-TNF, uma classe amplamente utilizada na artrite reumatoide e que tem um perfil de segurança bem conhecido.
Ausência de cegamento
Ausência de outros grupos controle para comparação, além do anti-TNF
Uso de 2 medicações diferentes no grupo controle (adalimumabe e etanercept)
Pouca variação étnica entre os participantes
Autor do conteúdo
Marília Furquim
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/risco-cardiovascular-e-neoplasico-com-tofacitinibe-na-artrite-reumatoide
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