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    Risco Cardiovascular e Neoplásico com Tofacitinibe na Artrite Reumatoide

    28 de janeiro de 2025

    7 minutos de leitura

    Pergunta

    • Tofacitibine é não inferior a anti-TNF, em relação à incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores e câncer, em pacientes com artrite reumatoide ? 

    Background

    • O Tofacitinibe é um inibidor da Janus Kinase (JAK) com eficácia comprovada para o tratamento da Artrite Reumatoide (AR) moderada a grave. No entanto, durante seu desenvolvimento foram observados aumentos nos níveis séricos de lípides e na incidência de neoplasias, o que levou o FDA a requerer um estudo prospectivo de segurança comparando Tofacitinibe com inibidores do TNF. Esta publicação traz os resultados do ORAL-Surveillance, um estudo de não-inferioridade para avaliação da segurança e da eficácia do Tofacitinibe em comparação com anti-TNF em pacientes com AR e pelo menos um fator de risco cardiovascular. 

    Desenho do Estudo

    • Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade

    • Multicêntrico (323 centros em 30 países na América do Norte, América Central, América do Sul, Europa, África, Ásia e Oceania)

    • Aberto

    • Controlado

    • Randomização 1:1:1 por sistema automatizado nos grupos: tofacitinibe 5 mg 2x/dia; tofacitinibe 10 mg 2x/dia; inibidores de TNF (adalimumabe ou etanercepte)

    • Amostra necessária estimada em 4000 pacientes para atingir um poder de 80% para eventos cardiovasculares e 90% para neoplasias. Não-inferioridade seria atingida se o limite superior do intervalo de confiança 95% fosse <1,8 para as doses combinadas de tofacitinibe em comparação com anti-TNF, ou <2,0 para tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia quando comparado a 5 mg 2x/dia. 

    População

    • Pacientes com diagnóstico de AR e idade ≥50 anos incluídos entre 2014 e 2020

    Critérios de Inclusão

    • Diagnóstico de AR pelos critérios classificatórios ACR/EULAR de 2010

    • AR em atividade apesar do uso de metotrexato

    • Pelo menos 1 fator de risco cardiovascular (tabagismo, hipertensão arterial, HDL <40 mg/dl, diabetes mellitus, história familiar de doença coronariana prematura, manifestações extra-articulares da AR, história pessoal de doença arterial coronariana)

    Critérios de Exclusão

    • Diagnóstico prévio ou atual de câncer (exceto câncer de pele não-melanoma adequadamente tratado). 

    • Idade <50 anos

    Intervenção

    • Tofacitinibe 5 mg por via oral 2 vezes ao dia

    • Tofacitinibe 10 mg por via oral 2 vezes ao dia

    Controle

    • Anti-TNF:

      • Adalimumabe 40 mg subcutâneo a cada 2 semanas (EUA, Porto Rico e Canadá), ou

      • Etanercept 50 mg subcutâneo 1 vez por semana (demais centros pesquisadores). 

    Desfechos

    • Primário de segurança: incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE – inclui morte por causas cardiovasculares, infarto agudo do miocárdio não-fatal e acidente vascular encefálico não-fatal) e incidência de neoplasias (exceto câncer de pele não-melanoma). 

    • Secundários de segurança: incidência de infecções, alterações hepáticas, câncer de pele não-melanoma, morte por qualquer causa, tromboembolismo venoso e eventos cardiovasculares menores.

    • Secundários de eficácia: variações no SDAI (atividade de doença), HAQ-DI (índice de desabilidade), taxa de pacientes em baixa atividade de doença e remissão. 

    Características dos Pacientes

     

    Masculino (22% Masculino)Feminino (78% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    • Tofa 5 mg 2xd (N=1455) x Tofa 10 mg 2xd (N=1456) x Anti-TNF (N=1451):

      • Idade: 60,8 x 61,4 x 61,3 anos

      • Raça branca: 77,5% x 77,3% x 75,3%

      • Fatores de risco cardiovasculares: 

        • Tabagismo (prévio ou atual): 49,5% x 48,4% x 46,8%

        • HAS: 65,6% x 65,5% x 66,8%

        • DM: 16,7% x 17,9% x 17,6%

        • Acometimento extra-articular da AR: 36,6% x 35,8%, x 38%

        • HDL de jejum <40 mg/dl: 11,8% x 13,4% x 11,9%

    Resultados

    • Em fevereiro/2019 (após 5 anos da inclusão do primeiro paciente no estudo), o grupo recebendo Tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia teve a dose reduzida para 5 mg 2x/dia, após o comitê de segurança do estudo notar um aumento da frequência de embolia pulmonar em pacientes deste grupo quando comparados ao grupo anti-TNF. Além disso, o comitê observou maior mortalidade com Tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia em relação à dose de 5 mg 2x/dia. 

    • A incidência de eventos cardiovasculares maiores foi maior nos pacientes dos grupos Tofacitinibe combinados em relação aos pacientes do grupo anti-TNF (3,4% x 2,5% - HR 1,33, IC 95% 0,91-1,94) – o critério de não inferioridade não foi atingido porque o limite superior do intervalo de confiança ultrapassa 1,8. 

    • Entre os grupos Tofacitinibe (5 mg 2x/dia e 10 mg 2x/dia), não-inferioridade foi demonstrada em relação ao risco de eventos cardiovasculares maiores. 

    • Em um período de 5,5 anos, a probabilidade cumulativa estimada de eventos cardiovasculares maiores foi 5,8% com tofacitinibe (nas duas doses combinadas) e 4,3% com anti-TNF. 

    • A incidência de neoplasias foi maior nos grupos Tofacitinibe quando comparados ao grupo anti-TNF em um período médio de seguimento de 4 anos (4,2% x 2,9%, HR 1,48, IC 95% 1,04-2,09) - o critério de não inferioridade não foi atingido porque o limite superior do intervalo de confiança ultrapassa 1,8. 

    • Entre os grupos Tofacitinibe (5 mg 2x/dia e 10 mg 2x/dia), não-inferioridade foi demonstrada em relação ao risco de neoplasias. 

    • As neoplasias mais frequentes foram de pulmão com Tofacitinibe e de mama com anti-TNF. 

    • Em um período de 5,5 anos, a probabilidade cumulativa estimada de neoplasias foi 6,1% com tofacitinibe (nas duas doses combinadas) e 3,8% com anti-TNF. 

    • Infecções graves foram mais frequentes com Tofacitinibe 10 mg 2x/dia do que com anti-TNF. 

    • Infecções oportunistas combinadas (incluindo herpes-zoster e tuberculose) foram mais frequentes com Tofacitinibe (nas duas doses) do que com anti-TNF, principalmente devido à incidência de herpes-zoster

    • Tromboembolismo venoso e morte por qualquer causa foram mais frequentes com tofacitinibe na dose de 10 mg 2x/dia do que com anti-TNF. 

    • Os níveis séricos de lípides foram maiores nos grupos Tofacitinibe em relação ao grupo anti-TNF. 

    • Não houve diferença entre os 3 grupos em relação aos desfechos de eficácia. 

    • O NNH (number needed to harm) com Tofacitinibe na dose de 5 mg 2x/dia em relação ao anti-TNF foi 576 pacientes-anos para eventos cardiovasculares maiores e 276 pacientes-anos para neoplasias.

    Conclusões

    • O uso de tofacitinibe foi associado a um maior risco de eventos cardiovasculares adversos maiores e câncer (exceto câncer de pele não melanoma) em comparação aos inibidores do TNF, não cumprindo os critérios de não inferioridade.

    Pontos Fortes

    • Número expressivo de pacientes com tempo de seguimento prolongado (16.448 pacientes/ano de exposição). 

    • Desenho e condução do estudo apropriadas para o desfecho escolhido, com número de eventos suficiente para as análises realizadas. 

    • Comparação do tofacitinibe com anti-TNF, uma classe amplamente utilizada na artrite reumatoide e que tem um perfil de segurança bem conhecido.

    Pontos Fracos

    • Ausência de cegamento

    • Ausência de outros grupos controle para comparação, além do anti-TNF

    • Uso de 2 medicações diferentes no grupo controle (adalimumabe e etanercept)

    • Pouca variação étnica entre os participantes


    Autor do conteúdo

    Marília Furquim


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/risco-cardiovascular-e-neoplasico-com-tofacitinibe-na-artrite-reumatoide


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