Pergunta:

• Em pacientes com AVCi, com tempo de início dos sintomas de até 4h30, a trombólise com reteplase é não inferior à trombólise com alteplase em relação ao desfecho neurológico funcional?

Background:

• O tratamento trombolítico com alteplase é universalmente aceito para pacientes com AVCi com até 4,5h do início dos sintomas. Recentemente, estudos demonstraram que a tenecteplase em bolus também é eficaz como trombolítico em pacientes com AVCi, sendo que alguns guidelines já incluem a tenecteplase como uma opção de tratamento. A reteplase, um ativador de plasminogênio recombinante, é um trombolítico já aprovado para o tratamento de infarto agudo do miocárdio. É usado em duas doses em bolus, com um intervalo de 30 min entre as doses. Em um estudo de fase 2 com tratamento trombolítico em pacientes com AVCi, o reteplase administrado em duas doses de 18 mg, em intervalo de 30 min entre as doses, apresentou maior proporção de desfecho neurológico funcional favorável, em comparação com a trombólise com tenecteplase ou com o tratamento convencional com alteplase. Neste sentido, o estudo RAISE foi realizado com o intuito de avaliar o desfecho neurológico funcional em pacientes com AVCi trombolisados com reteplase, em comparação à alteplase.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico fase 3 de não inferioridade

• Randomizado em blocos na proporção de 1:1

• Multicêntrico, aberto, envolvendo 62 centros na China

• Considerando uma incidência de desfecho neurológico excelente de 62,5% em 90 dias, foi calculada uma amostra de 1412 pacientes para um poder estatístico de 85% e um nível de significância unilateral de 0,025 unilateral e uma margem de não inferioridade de 0,93

• Para o desfecho primário, foi planejada também uma testagem de superioridade após a testagem de não inferioridade, com um alfa bilateral de 0,05  

População:

• Pacientes com AVCi candidatos a tratamento trombolítico entre 2022 e 2023

Critérios de inclusão:

• Idade entre 18 e 80 anos

• Pacientes com AVCi, com tempo de início de sintomas de até 4h30.

• NIHSS antes da trombólise entre 4 e 25 entre 

• Status neurológico prévio favorável, definido como Escala de Rankin modificada 0 ou 1.

Critérios de exclusão:

• Peso corporal maior que 120 kg ou menor que 45 kg

• Histórico de hemorragia intracraniana, neoplasia, aneurismas ou malformações arteriovenosas intracranianas

• Exame de imagem com sinais de hemorragia intracraniana ou suspeita de HSA

• História de TCE ou AVC sintomático nos últimos 3 meses

• Cirurgia intracraniana, raquimedular ou de grande porte nos últimos 3 meses

• Hemorragia digestiva ou urinária nas últimas 3 semanas ou úlcera gastrointestinal ativa

• Uso de anticoagulantes orais com INR > 1,7 ou TP < 15s nas últimas 48h

• PAS > 185 mmHg ou PAS > 110 mmHg

• Insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal ou hepatite ativa

• Gestantes ou lactantes

Intervenção:

• Duas doses endovenosas de 18 mg de reteplase, infundidas em 2 minutos, com intervalo de 30 minutos entre as doses

Controle:

• Alteplase na dose de 0,9 mg/Kg (dose máxima 90 mg), com 10% da dose em bolus no primeiro minuto e o restante infundido em 60 minutos

Desfechos:

• Primário: desfecho neurológico funcional excelente em 90 dias, definido como escala de Rankin modificada de 0 ou 1

• Secundários: desfecho neurológico funcional bom em 90 dias, definido como escala de Rankin modificada de 0 a 2, queda de 4 pontos ou mais na escala de NIHSS nas primeiras 24h e primeiros 7 dias e independência funcional com escore de Barthel de, pelo menos, 95 em 90 dias, sangramento intracraniano sintomático em 36h e 7 dias, mortalidade em 90 dias, sangramento não massivo clinicamente relevante, qualquer evento adverso grave e qualquer outro evento adverso.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Reteplase (n = 707) x Alteplase (n = 705)

• Mediana de Idade: 63 (56 – 70) x 63 (56 - 70)

• Idade > 60 anos: 58,4% x 57,6%

• Sexo masculino: 71,9% x 69,2%

• Etnia asiática: 100% x 100%

• Comorbidades

  • HAS 75,1% x 74,5%

  • DM: 26,6% x 23,7%

  • Dislipidemia: 39,5% x 41,7%

  • Doença coronariana: 24,9% x 26,0%

  • Arritmias: 13,3% x 15,7%

• Mediana do NIHSS: 6 (5 – 8) x 6 (5 – 8)

• NIHSS 4 a 7: 65,3% x 66,8%

• NIHSS > 7: 34,7% x 33,2%

• Tempo do início dos sintomas até o início do tratamento – min: 180 (131 – 221) x 183 (139 – 222)

Resultados:

• Houve mais desfecho neurológico funcional excelente (Rankin modificado 0 ou 1), em 90 dias, no grupo reteplase, em comparação ao grupo alteplase: 79,5% x 70,4% (RR 1,13; IC 1,05 a 1,21)

• Houve maior frequência de pacientes com desfecho neurológico funcional bom, em 90 dias (Rankin modificado de 0 a 2), no grupo reteplase: 85,3% x 79,8% (RR 1,07; IC 1,02 a 1,12)

• Houve maior frequência de recuperação do NIHSS de, pelo menos, 4 pontos, em 24h, no grupo reteplase: 58,1% x 48,2% (RR 1,21; IC 1,05 a 1,36)

• Houve maior frequência de recuperação do NIHSS de, pelo menos, 4 pontos, em 7 dias, no grupo reteplase: 73,5/5 x 66,5% (RR 1,10; IC 1,02 a 1,19)

• Houve melhor independência funcional em 90 dias, pelo escore de Barthel (≥ 95), no grupo reteplase: 82% x 76,2% (RR 1,08; IC 1,02 a 1,13)

• Não houve diferença na incidência de sangramento intracraniano sintomático, em 36h, entre os grupos: 2,4 x 2,0 (RR 1,21; IC 0,54 a 2,75)

• Não houve diferença na incidência de sangramento intracraniano sintomático, em 7 dias, entre os grupos: 2,4 x 2,1 (RR 1,13; IC 0,52 a 2,44)

• Houve maior incidência de hemorragia clinicamente relevante, não massiva, em 90 dias, no grupo reteplase: 5,4% x 2,4% (RR 2,23; IC 1,03 a 4,84)

• Não houve diferença na mortalidade, em 90 dias, entre os grupos: 1,6% x 1,6% (RR 1,0; IC 0,35 a 2,83)

Conclusões:

• A trombólise com reteplase em pacientes com AVCi, com ictos em até 4h30, é superior à trombólise com alteplase em relação ao desfecho neurológico funcional excelente, em 90 dias.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e robusto

• Desfechos clinicamente relevantes, como o desfecho neurológico funcional excelente, em 90 dias.

• Protocolo de fácil execução, utilizando administração de reteplase em doses de bolus, o que facilita a implementação.

• O estudo excluiu pacientes elegíveis para tratamento endovascular, o que é um ponto forte, pois a inclusão desses pacientes poderia introduzir fatores de confusão nos desfechos do estudo.

Pontos Fracos:

• Estudo realizado apenas na China, com uma população exclusivamente asiática, o que limita a validade externa dos resultados para outras populações​​.

• O estudo não foi cegado em relação ao tratamento, o que pode introduzir vieses, apesar da randomização e da avaliação cega dos desfechos​​.

• Houve uma perda de dados em cerca de 3%, com imputação de dados realizada para as análises, o que pode influenciar os resultados do estudo​​.

• Exclusão de pacientes com mais de 80 anos, uma população onde o AVCi é frequente, limitando a generalização dos resultados para esta faixa etária​​.

• Menor representação de mulheres no estudo, o que pode influenciar a aplicabilidade dos resultados para essa população​​.