Residente Colaborador:

Luisa Matos Antoniassi

Pergunta:

• A retatrutida é eficaz e segura para perda de peso corporal comparada ao placebo em pacientes com sobrepeso e obesidade?

Background:

• A obesidade é uma doença neurometabólica crônica e tratável. Com a introdução da semaglutida e da tirzepatida, o panorama do tratamento da obesidade está se transformando rapidamente, com terapêuticas que visam os mecanismos neuroendócrinos subjacentes à obesidade. Esses novos medicamentos interagem com um ou mais alvos de receptores acoplados à proteína G, que afetam a regulação da gordura corporal e da homeostase energética. A incorporação do agonismo do receptor de glucagon pode reduzir ainda mais a ingesta calórica e aumentar o gasto energético, aumentando a eficácia. A retatrutida é um agonista dos receptores GIP, GLP-1 e glucagon. Neste estudo de fase 2, investigou-se eficácia, efeitos colaterais e segurança da retatrutida em pessoas com obesidade sem diabetes tipo 2.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 2

• Multicêntrico (28 centros nos Estados Unidos)

• Duplo cego, controlado por placebo

• Os participantes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 2:1:1:1:1:2:2 com estratificação de acordo com sexo e IMC (< 36 ou ≥ 36 kg/m²)

• Estimado que uma amostra de 300 participantes forneceria pelo menos 97% de poder para mostrar a superioridade de cada dose de retatrutida em relação ao placebo no desfecho primário em um nível de significância bilateral de 0,05, com uma diferença de pelo menos 8 pontos percentuais na variação percentual média do peso desde o início até a semana 24 entre cada grupo retatrutida e o grupo placebo.

• Patrocinado pela indústria Eli Lilly

População:

• Pessoas com obesidade ou sobrepeso com critérios para início de tratamento farmacológico para perda de peso incluídos entre 2021 e 2022

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos

• IMC ≥ 30 kg/m² e ≤ 50 kg/m² OU

• IMC ≥ 27 kg/m² e < 30 kg/m² com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso: 

  • Hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular

Critérios de Exclusão:

• Diabetes

• Tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade

• Tratamento com medicamentos que promovam perda ou ganho de peso nos 3 meses anteriores à triagem

• Alteração no peso corporal superior a 5 kg nos 3 meses anteriores à triagem

• TFG < 45 mL/min/1,73m²

Intervenção:

• Retatrutida SC 1x/semana por 48 semanas 

• 6 grupos com diferentes doses de Retatrutida, sendo:

  • Retatrutida 1 mg 

  • Retatrutida 4 mg com dose inicial de 2 mg 

  • Retatrutida 4 mg com dose inicial de 4 mg 

  • Retatrutida 8 mg com dose inicial de 2 mg

  • Retatrutida 8 mg com dose inicial de 4 mg 

  • Retatrutida 12 mg com dose inicial de 2 mg 

• Em caso de dose de retatrutida de 4 mg ou superior, o tratamento foi iniciado com uma dose de 2- 4 mg, seguida de aumento gradual da dose a cada 4 semanas por até 12 semanas.

Controle:

• Placebo SC 1x/semana por 48 semanas

Outros Tratamentos e Definições:

• Todos os participantes receberam orientações sobre intervenção no estilo de vida (dieta saudável e atividade física) em sessões de aconselhamento ministradas por nutricionista ou profissional de saúde qualificado

• O protocolo não exigiu déficit energético específico para a dieta.

Desfechos:

• Primário: alteração percentual no peso corporal desde o início até a semana 24

• Secundários: mudança percentual no peso corporal desde o início até a semana 48, redução de peso ≥ 5%, ≥ 10% e ≥ 15% em 24 e 48 semanas; mudança em relação ao valor basal no peso, IMC e circunferência da cintura em 24 e 48 semanas; redução de peso ≥ 20%, ≥ 25% e ≥ 30% em 24 e 48 semanas; mudança da linha de base nos níveis de hemoglobina glicada, glicemia de jejum, insulina e lipídios, e nas pontuações dos domínios do 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) em 24 e 48 semanas; alteração, desde o início até 24 e 36 semanas, na frequência cardíaca e na pressão arterial sistólica e diastólica

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Retatrutida 1 mg (N=69) x  Retatrutida 4 mg dose inicial 2 mg (N=33) x Retatrutida 4 mg dose inicial 4 mg (N=34) x Retatrutida 8 mg dose inicial 2 mg (N=35) x Retatrutida 8 mg dose inicial 4 mg (N=35) x Retatrutida 12 mg dose inicial 2 mg (N=62) x Placebo (n=70)

• Idade (anos): 50,6 x 50,8 x 46,8 x 46,1 x 48,7 x 45,8 x 48

• Raça branca (%): 88 x 88 x 88 x 86 x 94 x 90 x 84

• Peso corporal (kg): 106,4 x 108 x 107 x 106,5 x 108,6 x 108 x 109,2

• IMC (kg/m²): 37,5 x 37,3 x 37,4 x 37,4 x 37,0 x 37,4 x 37,3

• Pré-diabetes (%): 39 x 45 x 29 x 31 x 43 x 31 x 37

• Hipertensão (%): 43 x 45 x 35 x 34 x 37 x 35 x 57

• Dislipidemia (%): 32 x 42 x 35 x 31 x 26 x 31 x 33

Resultados:

• O uso de retatrutida foi associado a maior perda de peso em comparação ao placebo. A diferença estimada em relação ao placebo variou entre -5,6 e -16,3 pontos percentuais nos grupos retatrutida.

• A alteração média de mínimos quadrados no peso corporal na semana 24 foi de -7,2% (IC 95% -8,5 a -5,9) com retatrutida 1 mg, -11,8% (IC 95% -13,3 a -10,2) com retatrutida 4 mg com dose inicial de 2 mg, -13,9% (IC 95% -15,9 a -11,9) com retatrutida 4 mg com dose inicial de 4 mg, -16,7% (IC 95% -18,4 a -15,1) com retatrutida 8 mg com dose inicial de 2 mg, -17,9% (IC 95% -19,7 a -16,1) com retatrutida 8 mg com dose inicial de 4 mg e -17,5% (IC 95% -18,8 a -16,1) com retatrutida 12 mg dose inicial 2 mg, comparado a uma perda de -1,6% (IC 95% -2,7 a -0,5) com placebo. 

• Em 48 semanas, a diferença estimada em relação ao placebo variou entre -6,6 e -22,1 pontos percentuais nos grupos retatrutida.

• Em 48 semanas, mais participantes do grupo retatrutida (64% a 100%) atingiram pelo menos 5% de redução de peso em relação ao placebo (27%); mais participantes do grupo retatrutida (27% a 93%) atingiram pelo menos 10% de redução de peso em relação ao placebo (9%); mais participantes do grupo retatrutida (16% a 83%) atingiram pelo menos 15% de redução de peso em relação ao placebo (2%).

• Em 48 semanas, a mudança do valor basal no grupo retatrutida em relação ao placebo foi de:

  • Peso corporal: -9,4 kg (IC 95% -11,4 a -7,3) a -26,2 kg (IC 95% -28,8 a -23,6) em comparação placebo [-1,8 kg (IC 95% -3,5 a -0,2)];

  • IMC: -3,2 kg/m² (IC 95% -3,9 a -2,5) a -9,1 kg/m² (IC 95% -10 a -8,2) em comparação com placebo -0,7 kg/m² (IC 95% -1,3 a -0,2); 

  • Circunferência abdominal: -6,5 cm (IC 95% -8,7 a -4,3) a -19,6 (IC 95% -22,1 a -17,1) em comparação com placebo -2,6 cm (IC 95% -4,6 a -0,7).

• O tratamento com retatrutida foi associado a melhora nas medidas cardiometabólicas, incluindo pressão arterial e níveis de hemoglobina glicada, glicemia de jejum, insulina e lipídios (com exceção do HDL) nas semanas 24 e 48. Na semana 48, foram observadas pontuações melhoradas em cinco dos oito domínios do SF-36, sem uma relação dose-resposta clara.

• Os eventos adversos mais frequentes foram os gastrointestinais de leve a moderada intensidade, ocorreram mais frequentemente com retatrutida do que com placebo e foram parcialmente atenuados pela utilização de uma dose inicial mais baixa.

Conclusões:

• O tratamento com retatrutida uma vez por semana resultou em uma redução percentual substancial do peso corporal após 24 semanas em relação ao placebo, com eficácia dose-dependente.

Pontos Fortes:

• Multicêntrico

• Duplo cego

• Diversas dosagens foram testadas, o que traz mais informações para estudos posteriores de fase 3

• Porcentagens aproximadamente iguais de homens e mulheres

Pontos Fracos:

• Centros apenas nos Estados Unidos, reduzindo validade para outros países

• Homogeneidade racial (maioria branca)

• Apenas 4% dos participantes com sobrepeso (resultados podem não ser generalizáveis para esta população)

• Participação da indústria patrocinadora em diversas etapas do estudo (desenho; monitoramento; análise e parte da escrita: sendo o último autor funcionário da empresa)

• Estudo de fase 2 com número reduzido de participantes em cada grupo

• Duração de 48 semanas é um tempo curto para uma doença crônica como obesidade