Pergunta:

• Em pacientes com artrite reumatoide precoce, qual das quatro estratégias de tratamento (monoterapia sequencial, terapia combinada progressiva, terapia combinada inicial com prednisona, terapia combinada inicial com infliximabe) é mais eficaz em termos de melhora funcional, prevenção de danos articulares e remissão clínica da doença após um ano de tratamento?

Background:

• O tratamento da artrite reumatoide evoluiu abruptamente entre os anos 80 e 90 com o advento das drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs) e o início dos imunobiológicos. No entanto, até o início dos anos 2000, estudos comparando as diferentes opções de tratamento disponíveis eram escassos. Portanto o objetivo do estudo BeSt foi comparar diretamente quatro estratégias de tratamento diferentes usadas na prática clínica: monoterapia sequencial com DMARDs sintéticos, terapia combinada progressiva, terapia combinada inicial com prednisona e terapia combinada inicial com infliximabe, em pacientes com artrite reumatoide precoce.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado e controlado

• Multicêntrico (20 hospitais holandeses)

• Alocação por randomização em bloco em quatro grupos de tratamento
  1) Monoterapia sequencial de DMARD sintético
  2) Terapia combinada “step-up”
  3) Terapia combinada inicial com corticoide em desmame
  4) Terapia combinada com infliximabe (anti-TNF)

• Uma amostra de 468 pacientes (117 por grupo) seria necessária para obter 80% de poder para detectar uma diferença clinicamente relevante de 0,2 na pontuação D-HAQ, com um nível de significância de 5% e ajustando para múltiplas comparações. Este tamanho amostral também garantiria 80% de poder para detectar uma diferença de 20% na mudança da pontuação de dano radiográfico.  

População:

• Adultos com artrite reumatoide precoce ativa, incluídos entre 2000 e 2002.

Critérios de Inclusão:

• Artrite reumatoide com duração da doença menor que 2 anos.

• Idade maior ou igual a 18 anos.

• Doença ativa com pelo menos 6 de 66 articulações edemaciadas.

• Pelo menos 6 de 68 articulações dolorosas.

• Taxa de hemossedimentação (VHS) maior ou igual a 28 mm/hora.

• Pontuação global de saúde maior ou igual a 20, em uma escala visual analógica de 0 a 100, sendo 0 o melhor e 100 o pior.

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio com drogas antirreumáticas sintéticas modificadoras da doença, que não sejam antimaláricos;

• Tratamento concomitante com um medicamento experimental;

• Malignidade nos últimos 5 anos;

• Hipoplasia da medula óssea;

• Nível sérico de aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase (ALT) > três vezes o limite da normalidade;

• Nível de creatinina sérica maior que 150 mmol/litro ou depuração de creatinina menor que 75 ml/minuto;

• Diabetes mellitus; 

• Abuso de álcool ou drogas; 

• Gestação, desejo de engravidar durante o período do estudo ou contracepção inadequada.

Intervenção:

• Grupo 1 (monoterapia sequencial): início com metotrexato (15 mg/semana, e aumento se necessário). Progressão para outro DMARD em monoterapia, se necessário.

• Grupo 2 (terapia combinada step-up): início com metotrexato (15 mg/semana, e aumento se necessário). Adição de outro DMARD ou hidroxicloroquina.

• Grupo 3 (terapia combinada inicial com prednisona): início com metotrexato (7,5 mg/semana), sulfassalazina (2.000 mg/dia) e prednisona (60 mg/dia, desmame para 7,5 mg/dia). Se necessário, progressão da dose do metotrexato em combinação com outros imunossupressores.

• Grupo 4 (terapia combinada inicial com infliximabe): início com metotrexato (25-30 mg/semana) e infliximabe (3 mg/kg nas semanas 0, 2, 6 e a cada 8 semanas, podendo aumentar até 10 mg/kg).

Outros tratamentos:

• Decisão de ajuste de medicação a cada 3 meses com base no DAS44.

• Se DAS44 ≥ 2,4, a terapia foi ajustada para a próxima etapa.

• Se DAS44 ≤ 2,4 por pelo menos 6 meses, a medicação foi gradualmente reduzida para um único medicamento em dose de manutenção.

• Prednisona e infliximabe foram os primeiros medicamentos a serem reduzidos para uma dose zero.

Desfechos:

• Primário: capacidade funcional, medida pela versão holandesa do Health Assessment Questionnaire (D-HAQ), e dano articular radiográfico de acordo com o escore modificado de Sharp/Van der Heijde (SHS), com intervalo de 0–448, avaliados em radiografias de mãos e pés obtidas no início do estudo e após 1 ano de acompanhamento. Pontuações mais altas no D-HAQ indicam pior função.

• Secundários: melhora de 20%, 50% e 70% de acordo com os critérios de resposta do American College of Rheumatology (ACR) e remissão clínica, definida como um DAS44 menor que 1,6.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Idade média: 54 anos

• Duração da doença antes da inclusão no estudo:

  • Diagnóstico: mediana de 2 semanas

  • Sintomas: mediana de 23 semanas

• DAS44 médio no início do estudo: 4,4

• Doença erosiva presente em 72% dos pacientes

• Grupo 1 (Monoterapia Sequencial): N=126 X Grupo 2 (Terapia Combinada Intensificada): N=121 X Grupo 3 (Terapia Combinada Inicial com Prednisona):  N=133 X Grupo 4 (Terapia Combinada Inicial com Infliximabe): N=128.

Resultados:

• Grupos de terapia combinada inicial 3 e 4 mostraram uma melhora funcional mais rápida comparada aos grupos 1 e 2. Pontuação média do D-HAQ aos 3 meses: grupos 1 e 2: 1,0. Grupos 3 e 4: 0,6 (P < 0,001 para grupos 1 e 2 versus grupos 3 e 4). Pontuação média do D-HAQ após 1 ano: grupos 1 e 2: 0,7. Grupos 3 e 4: 0,5 (P = 0,009 para grupo 1 versus grupo 3; P = 0,003 para grupo 1 versus grupo 4).

• Remissão clínica: cerca de 32% de todos os pacientes atingiram remissão clínica (DAS44 < 1,6) após um ano, sem diferenças significativas entre os grupos.

• Os grupos 3 e 4 apresentaram uma menor progressão do dano articular radiográfico comparados aos grupos 1 e 2. Grupo 1 vs. Grupos 3 e 4: P = 0,001. Grupo 2 vs. Grupo 3: P = 0,010. Grupo 2 vs. Grupo 4: P = 0,001.

• 41% dos pacientes experimentaram efeitos adversos, sem diferença significativa entre os grupos (P = 0,367) .

• 10 pacientes do grupo 4 apresentaram reações à infusão de infliximabe, necessitando a descontinuação do tratamento.

Conclusões:

• Pacientes com artrite reumatoide precoce, tratados com terapia combinada inicial, tiveram melhora funcional mais precoce e menor progressão do dano articular radiográfico em comparação com os grupos de monoterapia sequencial e terapia combinada progressiva. 

Pontos Fortes:

• Desenho do estudo: o estudo BeSt foi um ensaio clínico randomizado e controlado, considerado um dos desenhos mais robustos para avaliar a eficácia de intervenções médicas.

• Amostra representativa: o estudo incluiu uma amostra significativa de pacientes com artrite reumatoide em estágio inicial, o que aumenta a generalização dos resultados para essa população.

• Avaliação abrangente: o estudo avaliou uma variedade de desfechos clínicos e radiográficos ao longo de um ano, fornecendo uma visão abrangente dos efeitos das diferentes estratégias de tratamento.

Pontos Fracos:

• Ausência de grupo controle: a falta de um grupo de controle tradicional pode limitar a capacidade de comparar diretamente os efeitos das diferentes estratégias de tratamento com um padrão de referência.

• Perda de seguimento: a perda de seguimento de alguns pacientes, especialmente aqueles sem radiografias de acompanhamento, pode introduzir viés nos resultados e afetar a interpretação dos desfechos radiográficos.

• Desconhecimento dos efeitos a longo prazo: o estudo se concentra nos resultados de um ano, deixando uma lacuna no conhecimento sobre os efeitos a longo prazo das diferentes estratégias de tratamento​. A eficácia e a segurança prolongada das terapias precisam ser avaliadas em estudos futuros para confirmar se os benefícios iniciais se mantêm ao longo do tempo.