Pergunta:

• O tratamento endovascular associado à tenecteplase intra-arterial melhora a funcionalidade de pacientes com AVCi e oclusão de grandes vasos com início dos sintomas em até 24h?

Background:

• Em pacientes com Acidente Vascular Cerebral Isquêmico (AVCi), a reperfusão completa ou quase completa pode ser atingida em mais de metade dos pacientes com oclusão de grandes vasos submetidos à trombectomia endovascular. Entretanto, apenas cerca de 40% desses pacientes ficam totalmente funcionais em 90 dias após o AVC. A presença de áreas já com infarto estabelecido no momento em que é realizado o procedimento, bem como microcirculação com perfusão insuficiente prejudicam a recuperação completa do tecido cerebral. O estudo CHOICE demonstrou um benefício da terapia complementar com alteplase intra-arterial no desfecho neurológico funcional do paciente sem aumento do risco de sangramento intracraniano sintomático, mas o estudo foi interrompido precocemente por falta de suprimento. A tenecteplase é um fibrinolítico caracterizado por maior especificidade para a fibrina, e tem meia-vida mais longa e administração mais fácil em comparação à alteplase. O estudo ECTEND-IA TNK, que comparou a trombólise endovenosa antes da terapia endovascular em pacientes com AVCi por oclusão de grandes vasos, mostrou melhor reperfusão e desfecho funcional com a tenecteplase. Neste contexto o estudo POST-TNK foi realizado com o intuito de avaliar se a terapia adjuvante com tenecteplase intra-arterial, administrada após reperfusão completa ou quase completa com a terapia endovascular, melhora a funcionalidade em pacientes com AVCi e oclusão de grandes vasos da circulação anterior.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado.

• Multicêntrico, envolvendo 34 centros na China

• Aberto, com desfecho cegado

• Randomização em blocos de 2, 4 e 6, em proporção 1:1.

• Foi calculado que 498 participantes seriam necessários para evidenciar uma diferença absoluta na incidência de incapacidade funcional (mRS 0 ou 1) em 90 dias de 18,6% com um poder estatístico de 83% e um nível de significância de 0,05, considerando uma taxa de perda de seguimento de 5%. Devido à alta taxa de recrutamento, o tamanho da amostra foi aumentado com o objetivo de aumentar o poder do estudo com a aprovação do comitê de monitoramento de dados e segurança.

População:

• Pacientes com AVCi com até 24 horas de sintomas submetidos à trombectomia mecânica entre 2022 e 2024.

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.

• AVCi secundário a oclusão de A. carótida interna (ACI) ou A. cerebral média (ACM) em seu primeiro segmento, M1, ou segundo segmento, M2). 

• NIHSS ≤ 25.

• ASPECTS ≥ 6 em até 6h do início dos sintomas ou ASPECTS ≥ 7 se atingir os critérios de inclusão do estudo DEFUSE 3 ou DAWN:

  • DEFUSE 3: Volume de infarto < 70 ml; razão de volume ≥ 1,8 e volume absoluto da penumbra ≥ 15 ml;

  • DAWN: idade ≥ 80 anos, NIHSS ≥ 10, volume do infarto < 21 mL; OU idade < 80 anos, NIHSS ≥ 10, volume do infarto < 31 ml; OU idade < 80 anos, NIHSS ≥ 20, volume do infarto entre 31 e menos de 51 ml em até 24h do início dos sintomas.

• Pacientes tratados com terapia endovascular apresentando reperfusão quase completa a completa (score eTICI 2c ou 3 – restabelecimento do fluxo > 90%).

Critérios de exclusão:

• Sangramento intracraniano confirmado por exame de imagem.

• Pacientes tratados com trombólise endovenosa.

• Tempo do procedimento > 90 min (intervalo entre a punção e recanalização).

• Mais de 3 passagens do dispositivo endovascular.

• Contraindicação ao uso de trombolíticos, com exceção do tempo.

• Redução da funcionalidade pré AVC (Escore de Rankin Modificado - mRS > 2).

• Gestantes ou lactantes.

• Expectativa de vida < 6 meses.

• Aneurisma cerebral ou MAV.

• Recuperação neurológica completa antes da terapia endovascular.

Intervenção:

• Terapia endovascular com administração de tenecteplase (TNK) intra-arterial em 0,0625 mg/Kg (máximo 6,25 mg) infundidos entre 10 a 15 min.

Controle:

• Terapia endovascular sem a trombólise intra-arterial complementar.

Outros tratamentos:

• Ambos os grupos de tratamento foram submetidos a terapia endovascular incluindo técnicas com stent retrievers, aspiração, angioplastia com balão, colocação de stent ou qualquer combinação dessas técnicas.

Desfechos:

• Primário: Ausência de incapacidade, definido por mRS score 0 ou 1, em 90 dias.

  • O escore de Rankin Modificado (mRS) é uma escala ordinal de 0 a 6 avaliando funcionalidade neurológica, sendo 0 a ausência de sintomas e 6 morte.

• Secundários: Independência funcional (mRS score 0 a 2) em 90 dias, Nível de incapacidade pelo mRS em 90 dias, Mudança do NIHSS em relação ao basal de 5 a 7 dias ou até a alta se antes, qualidade de vida em 90 dias pelo EQ-5D-5L e desfecho de segurança: mortalidade geral em 90 dias, sangramento intracraniano sintomático em 48h, hemorragia intracraniana em 48h, sangramento sistêmico em 90 dias. 

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

540 Participantes | Masculino = 59% e Feminino = 41%

TNK intra-arterial (n = 269) x Controle (n = 271)

• Mediana de idade: 69 anos x 69 anos

• Sexo feminino: 42,8% x 39,1%

• HAS: 53,9% x 57,6%

• FA: 46,8% x 45,8%

• Tabagismo: 30,9% x 28,8%

• AVC prévio: 20,4% x 16,1%

• DM: 16,7% x 20,7%

• mRS score pré AVC

  • 0: 94,8% x 95,9%

  • 1: 4,1% x 3,3%

• NIHSS mediano basal: 15 x 15

• ASPECTS mediano: 8 x 8

• Etiologia

  • Cardioembólico: 50,2% x 50,6%

  • Aterosclerose: 41,3% x 39,5%

  • Outra ou desconhecida: 8,6% x 10%

• Sítio de Oclusão

  • ACI: 21,2% x 21,8%

  • ACM M1: 63,9% x 61,3%

  • ACM M2: 14,9% x 17,0%

• Tempo mediano do início dos sintomas até a randomização, minutos: 500 x 490

Resultados:

• Não houve diferença na ausência de incapacidade (mRS score 0 ou 1) em 90 dias entre os grupos.

Gráfico

 

 

Título: Proporção de pacientes com mRS 0 ou 1 em 90 dias

Duas colunas: TNK 49,1% e Controle 44,1%

 

• A proporção de ausência de incapacidade (mRS 0 ou 1) foi de 49,1% nos pacientes que receberam TNK e 44,1% no controle (RR 1,11; IC 95% 0,93 a 1,33; P = 0,11)

• Não houve diferença na independência funcional (mRS score 0 a 2) em 90 dias entre os grupos: 61,3% TNK x 58,9% controle (RR 1,04; IC 95% 0,91 a 1,2)

• Não houve diferença entre a mediana de mRS score em 90 dias entre os grupos: 2 TNK x 2 controle.

• Não houve diferença na mudança do NIHSS em relação ao basal entre 5 e 7 dias entre os grupos

• Não houve diferença na qualidade de vida em 90 dias pelo EQ-5D-5L entre os grupos

• Não houve diferença na mortalidade em 90 dias entre os grupos: 16% x 19,3% (RR 0,81; IC 95% 0,54 a 1,21; P = 0,16)

• Não houve diferença na incidência de sangramento intracraniano sintomático em 48h entre os grupos: 6,3% x 4,4% (RR 1,43; IC 95% 0,7 a 2,91)

• Houve maior incidência de qualquer sangramento radiológico intracraniano em 48h no grupo TNK: 36,6% x 27,3% (RR 1,34; IC 95% 1,04 a 1,72; P = 0,02)

 

Conclusões:

• Em pacientes com AVCi secundário a oclusão de grandes vasos submetidos a tratamento endovascular realizado em até 24h, com reperfusão completa ou quase completa do vaso, o uso de tenecteplase intra-arterial adjuvante não mostrou melhora de incapacidade funcional em 90 dias.

 

Ponto a ponto:

Pontos fortes 

• Ensaio clínico randomizado multicêntrico.

• Protocolo bem elaborado para responder à pergunta do estudo.

• Desfechos clinicamente relevantes.

 

Pontos Fracos

• Embora multicêntrico, envolveu apenas centros na China, o que reduz a validade dos resultados para demais populações por diferenças em relação a fatores de risco, e resposta a tratamentos, mecanismos da doença entre as diferentes etnias e populações.

• O estudo excluiu pacientes que foram submetidos a trombólise endovenosa antes do tratamento endovascular, o que não permite aplicar os resultados do estudo para essa população.

• O protocolo do estudo não exigia a realização de angiografia ou outro tipo de exame de imagem de perfusão, o que não permite avaliar a melhora da reperfusão cerebral.

• Mudança no tamanho da amostra durante o estudo, não ficando claro como seria a decisão de interromper a randomização.