Colaborador:

Gabriel Ibrahim Borba Carneiro

Pergunta:

• A intervenção no estilo de vida ou tratamento com metformina previne ou retarda a incidência de diabetes tipo 2 em adultos em risco elevado para a doença?

Background:

• O diabetes tipo 2 (DM2) acomete cerca de 8% dos adultos nos Estados Unidos. O tratamento adequado permite reduzir ou prevenir suas complicações potencialmente fatais, mas não costuma ser capaz de mitigar totalmente as consequências da doença, tampouco atingir normoglicemia. Muitas vezes, o diagnóstico só é estabelecido na presença de complicações irreversíveis. O tratamento atual é insuficiente e a prevenção passa a ser preconizada. Estudos prévios sugerem benefício de dieta e atividade física na prevenção – não se analisou medicamentos orais para tratamento de diabetes. Nesse contexto, o estudo busca avaliar a eficácia da metformina na prevenção de progressão de doença, assim como compará-la a mudanças do estilo de vida isoladamente, e o impacto de tais intervenções em determinadas subpopulações do estudo. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (27 centros nos Estados Unidos)

• Recrutamento e consentimento em 4 etapas

  • Questionários pré-triagem por telefone + medida única de glicose

  • Consulta médica completa e exames complementares

  • Pré-teste/trial comportamental (3 semanas para definição de adesão; eletrocardiograma, reavaliação clínica)

  • Dosagem de gonadotrofina coriônica humana (HCG), reavaliar checklist de critérios de inclusão 

• Randomização: 3 grupos (intervenção intensiva no estilo de vida; metformina com recomendações básicas de estilo de vida; ou placebo com recomendações básicas de estilo de vida)

• Seguimento por 3 a 5 anos. 

• Planejado 3000 participantes, com poder de amostra estimado considerando 90% de poder amostral, em detectar uma redução de 33% na incidência estimada de diabetes, em ao menos 6.5% ao ano no grupo placebo. 

População:

• Pacientes com alto risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2,  incluídos entre 1996 e 1999

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 25 anos;

• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² em asiáticos);

• Glicose plasmática entre 95 e 125 mg/dL em jejum e entre 140 e 199 mg/dL 2 horas após sobrecarga de 75 g de glicose.

Critérios de Exclusão:

• Diabetes mellitus diagnosticada (conforme critérios da ADA 1997);

• Uso de medicamentos que alteram tolerância à glicose;

• Doenças que possam reduzir expectativa de vida ou potencialmente agravadas com a intervenção;

• Condições clínicas, sociais ou psicológicas que possam afetar a capacidade de participação do ensaio clínico.

Intervenções:

• Grupo 1: Intervenção intensiva no estilo de vida

  • Objetivos: redução de peso de pelo menos 7% do inicial e pelo menos 150 minutos de atividade física moderada por semana

  • Estratégias: dieta hipocalórica e hipolipídica, exercícios físicos regulares, sessões de aconselhamento individualizado

• Grupo 2: Metformina

• 850 mg por dia durante o primeiro mês, seguido de 850 mg duas vezes ao dia

Controle:

• Placebo administrado duas vezes ao dia

Desfechos:

• Primário: incidência de diabetes tipo 2 (estabelecida por TOTG anual ou por glicose plasmática semestral, com confirmação laboratorial dentro de 6 semanas)

• Secundários: perfil de risco cardiovascular e doença; Mudanças na glicemia; Função da célula β; Sensibilidade a insulina; Função renal; Composição corporal; Atividade física; Ingesta nutricional; qualidade de vida; custos com saúde; segurança

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Raça branca 54,7% // afro-americana 19,9% // hispânica 15,7% // índio-americana 5,3% // asiática 4,4% 

• Placebo (N=1082) x metformina (N=1073) x MEV (N=1079) 

  • História familiar de diabetes: 70,1% placebo // 68,3% metformina // 69,8% MEV

  • Diabetes gestacional prévio: 16,3% placebo // 15,7% metformina // 16,3% MEV 

  • Idade (anos): 50,3 ± 10,4 placebo // 50,9 ± 10,3 metformina // 50,6 ± 11,3 MEV

  • Peso (kg): 94,3 ± 20,2 placebo // 94,3 ± 19,9 metformina // 94,1 ± 20,8 MEV

  • IMC: 34,2 ± 6,7 placebo // 33,9 ± 6,6 metformina // 33,9 ± 6,8 MEV

  • Circunferência de cintura (cm): 105,2 ± 14,3 placebo // 104,9 ± 14,4 metformina // 105,1 ± 14,8 MEV

  • Relação cintura quadril: 0,93 ± 0,09 placebo // 0,93 ± 0,09 metformina // 0,92 ± 0,08 MEV

  • Glicose em jejum (mg/dL): 106,7 ± 8,4 placebo // 106,5 ± 8,5 metformina // 106,3 ± 8,1 MEV

  • Glicose após sobrecarga (mg/dL): 164,5 ± 17,1 placebo // 165,1 ± 17,2 metformina // 164,4 ± 16,8 MEV

  • Hemoglobina glicada (%): 5,91 ± 0,50 placebo // 5,91 ± 0,50 metformina // 5,91 ± 0,51 MEV

  • Atividade física (MET-h/semana): 17 ± 29,0 placebo // 16,4 ± 25,9 metformina // 15,5 ± 22,1 MEV

Resultados:

• A incidência de diabetes foi 58% menor no grupo MEV e 31% menor no grupo metformina, em comparação com o placebo (IC 95% 48 – 66% e 17 – 43% respectivamente). Comparando MEV e metformina, houve uma redução da incidência em 39% no grupo MEV (IC 95% 24 – 51%).

• O NNT para 3 anos de tratamento, para prevenir 1 caso de diabetes foi de 6,9 para MEV e 13,9 para metformina.  (IC 95% 5,4 – 9,5% e  8,78 – 33,9% respectivamente)

• A incidência cumulativa de diabetes foi menor nos grupos metformina e MEV, em relação ao grupo placebo:  7,8, 4,8 e 11 casos por 100 pessoas-ano, respectivamente. 

• Os participantes do grupo MEV obtiveram uma perda de peso e nível de atividade física muito superior aos demais grupos: perda de peso em 5,6, 2,1 e 0,1 kg em MEV, metformina e placebo, respectivamente (p < 0,001). 

• O estudo teve poder inadequado para avaliar os efeitos em cada subgrupo. Não houve diferença significativa entre sexos e grupos étnicos. 

• Metformina e MEV foram similarmente eficazes em restaurar a glicose em jejum. Porém, MEV foi superior em restaurar a glicemia pós carga de glicose.

• Metformina e MEV foram similarmente eficazes em reduzir incidência de diabetes em mulheres com histórico de diabetes gestacional. 

• A taxa de sintomas gastrointestinais (diarreia, flatulência, náuseas, vômitos) foi maior no grupo metformina, e os sintomas musculoesqueléticos (mialgia, artralgia, artrite) foi maior no grupo MEV. 

• Hospitalização e taxa de mortalidade não foram relacionados ao tratamento. Nenhuma morte foi atribuída às intervenções do estudo. 

Conclusões:

• A intervenção no estilo de vida levou a uma redução significativa na incidência de diabetes e uma maior perda de peso, em comparação ao placebo e à metformina.

Pontos Fortes:

• Tamanho da população, gerando maior poder estatístico 

• Recrutamento aberto, com programas de follow-up regulares, favorecendo uma maior adesão da população em estudo 

• Multicêntrico, permitindo maior validade externa dos resultados 

• Randomização proporcional entre as intervenções, com amostra relativamente homogênea para uma comparação mais eficiente. 

Pontos Fracos:

• Quantificação da atividade física dependente de autorrelato dos participantes 

• Incapacidade de mensurar a contribuição relativa de outros fatores em MEV além da atividade física programada – dieta, perda de peso, diferentes tipos de exercício físico.

• Falta de uma análise concreta dos desfechos secundários propostos no início do estudo – resistência insulínica, função célula β, etc.

• Determinar em critérios de inclusão a necessidade simultânea de alteração de glicemia em jejum e pós carga glicêmica – impedindo a subanálise do efeito das intervenções na glicemia alterada isoladamente em cada momento. 

• Falta de uma subanálise entre subgrupos populacionais para determinar perfis de indivíduos com maior benefício para cada intervenção.